플레그리디펜주스타터팩(페그인터페론베타-1a,유전자재조합)

1) 간 손상: 인터페론베타 투여 후 혈청 간 아미노전이효소 수치의 상승, 간염 및 자가면역 간염을 포함한 간 손상 및 드물게 중증의 간부전이 보고되었다. 이 약 투여시 간 효소 상승과 비감염성 간염이 보고되었다. 간 손상 증상에 대해 환자들을 모니터링 해야 한다.

2) 우울증 및 자살충동: 이전에 우울 장애를 경험한 환자에게 투여 시 주의해야 한다. 우울증 및 자살충동은 다발성 경화증 환자에서 빈도가 증가한다고 보고되었고, 인터페론 투여와 관계가 있는 것으로 보고되었다. 이 약물의 투여 중 우울증 및/또는 자살충동의 증상을 보고하도록 해야 하며 우울증 또는 기타 정신 증상이 있는 환자에서 이 약의 투여 중지를 고려하여야 한다.

3) 혈전미세혈관병증 (계열 효과): 인터페론베타 제제를 투여 시, 혈전성혈소판감소성자반증 (TTP: Thrombotic thrombocytopenic purpura) 또는 용혈성요독증후군(HUS : Hemolytic uremic syndrome)을 포함한 혈전미세혈관병증이 치명적인 경우를 포함하여 보고되었다. 사례는 치료기간 중 다양한 시점에서 보고되었으며, 인터페론베타 제제를 투여 시작 후 몇 주 내지 몇 년 후에도 발생될 수 있다. 초기 임상적 특징으로는 혈소판 감소증, 새로운 고혈압의 발병, 발열, 중추 신경계 증상(예 : 혼동, 불완전마비), 신기능 부전 등이 있다. 혈전미세혈관병증을 나타내는 실험실 검사 결과로는 혈소판 수치 감소, 용혈로 인한 혈청 내 젖산탈수소효소 (LDH) 농도 증가와 혈액도말검사 상 분열 적혈구(적혈구 분절화) 등이 있다. 그러므로, 혈전미세혈관병증의 임상적 특징이 관찰되는 경우에는, 혈중 혈소판 농도, 혈청 내 젖산탈수소효소 농도, 혈액도말검사, 신장 기능에 대한 추가 검사가 권장된다. 혈전미세혈관병증으로 진단된 경우, 즉각적인 치료(혈장 교환 고려)가 필요하며, 즉시 이 약 투여를 중지하는 것이 권장된다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 구성 성분 또는 다른 천연형 또는 유전자 재조합 인터페론 제제 (인터페론베타 또는 페그인터페론)에 대하여 과민증이 있는 환자

2) 중증 우울증 및/또는 자살충동이 있는 경우

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 중증의 신장애 환자는 약물노출이 증가할 수 있다.

2) 중증의 간장애 환자

3) 중증의 골수억제 환자

4) 관상동맥질환, 울혈성심부전, 부정맥 등의 심질환 환자는 투여초기에 증상의 악화에 대하여 모니터링해야 한다.

4. 약물이상반응

이 약 125 ㎍을 2주에 1회 피하주사 시 가장 흔하게 나타나는 이상반응은 주사부위 발적, 인플루엔자 유사증상, 발열, 두통, 근육통, 오한, 주사부위 통증, 무력감, 주사부위 가려움증 및 관절통이다. 이 약 125 ㎍을 2주에 1회 피하주사 한 환자에서 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 독감 유사 증상이다 (1 % 미만).

약물이상반응 목록

재발성 다발성 경화증 환자를 대상으로 한 2건의 임상시험(Study 1 : ADVANCE, Study 2 : ATTAIN)에서 총 1,468명의 환자가 최대 278주까지 이 약을 투여 받았고, 이는 전체 4,217인년(person-years)에 해당한다. 총 1,285명의 환자가 1년 이상, 1,124명의 환자가 2년 이상, 947명의 환자가 3년 이상, 658명의 환자가 최소 4년 동안 이 약을 투여 받았다.

임상시험 ADVANCE 위약대조 단계(Study 1의 Year 1)에서 512명의 환자가 2주에 1회, 500명의 환자가 4주에 1회 이 약 125 μg을 투여 받았다. ADVANCE 연구의 무작위배정, 비대조 단계(Year 2)와 연장 시험인 ATTAIN(최대 4년까지 치료)에서의 경험은 ADVANCE 연구의 Year 1 위약대조 단계에서의 경험과 일치했다.

다음 표는 이 약 125 ㎍를 2주에 1회 피하 투여 받은 512명의 환자 및 최대 48주까지 위약을 투여 받은 500명의 환자 그리고 시판 후 자료에서의 약물이상반응 (위약군보다 빈도가 높고 인과관계의 합리적인 가능성이 있는 경우)을 요약하였다.

약물이상반응은 MedDRA 기관분류(System Organ Class)에 따라 우선 용어로서 제시되었다. 이상사례의 발생률은 아래의 기준에 따라 나타내었다.

● 매우 흔하게 (≥ 1/10)

● 흔하게 (≥ 1/100, < 1/10)

● 흔하지 않게 (≥ 1/1,000, < 1/100)

● 드물게 (≥ 1/10,000, < 1/1,000)

● 매우 드물게 (< 1/10,000)

● 빈도불명 (가용한 자료에서 추정 불가)

신체 기관계

약물이상반응

발생빈도

혈액 및 림프계 장애

혈소판감소증

흔하지 않게

혈전성 혈소판 감소성 자반증/용혈성요독증후군*을 포함한 혈전성 미세혈관병증

드물게

면역계 장애

혈관부종

흔하지 않게

과민반응

아나필락시스1

빈도불명

정신 장애

우울증

흔하게

신경계 장애

두통

매우 흔하게

발작

흔하지 않게

호흡기, 흉부 및 종격동 장애

폐동맥 고혈압†

빈도불명

위장관계 장애

구역

흔하게

구토

피부 및 피하조직 장애

탈모‡

흔하게

가려움증

두드러기

흔하지 않게

근골격계 및 연결조직 장애

근육통

매우 흔하게

관절통

신장 및 비뇨기 장애

신장 증후군, 사구체경화증

드물게

전신 장애 및 주사부위 장애

인플루엔자 유사질환

매우 흔하게

발열

오한

주사부위 발적

주사부위 통증

주사부위 가려움증

무력감

고열

흔하게

주사부위 염증

통증

주사부위 혈종

주사부위 부기

주사부위 부종

주사부위 발진

주사부위 열

주사부위 변색

주사부위 괴사

드물게

검사

알라닌 아미노전이효소 (ALT) 증가

흔하게

아스파라긴산 아미노전이효소 (AST) 증가

감마-글루타민-전이효소 (GGT) 증가

백혈구 수 감소

헤모글로빈 감소

체온 증가

혈소판 수 감소

흔하지 않게

*인터페론베타 제품의 계열 정보

†인터페론 제품의 계열 정보, 아래의 “폐동맥 고혈압” 항 참고

‡인터페론 제품의 계열 정보

1 시판 후 경험에서만 발생된 약물이상반응

독감 유사 증상

인플루엔자 유사 질환은 이 약 125 ㎍을 2주에 1회 투여 받은 환자의 47 % 및 위약 투여 환자의 13 %에서 나타났다. 독감 유사 증상 (예: 인플루엔자 유사질환, 오한, 고열증, 근골격통, 근육통, 통증, 고열)은 치료 초기에 가장 현저히 나타나며 일반적으로 첫 6개월 동안 감소하였다. 독감 유사 증상을 보인 환자의 90 %는 경증 또는 중등도 이었다. 질환의 특성상 중대한 것으로 고려된 것은 없었다. ADVANCE 연구의 위약 대조 단계 동안 이 약을 투여받은 환자의 1 % 미만에서 독감 유사 증상으로 인하여 투여가 중단 되었다. 인터페론 베타 요법에서 이 약으로 전환한 환자를 대상으로 한 공개 연구는 예방적으로 치료된 독감 유사 증상의 발현 시점 및 지속시간을 평가하였다. 독감 유사 증상을 경험한 환자에서 발현 시점의 중간값은 투여 후 10시간(사분범위, 7-16시간)이었고, 지속시간의 중간값은 17시간(사분범위, 12-22시간)으로 나타났다.

주사 부위 반응

주사 부위 반응 (예: 주사 부위 발적, 통증, 가려움증 또는 부종)은 이 약 125 ㎍을 2주에 1회 투여 받은 환자의 66 % 및 위약 투여 환자의 11 %에서 보고되었다. 주사 부위 발적은 주사 부위 반응 중 가장 흔하게 보고되었다. 주사 부위 반응을 경험한 환자의 95 %는 경증 또는 중등도의 증상이었다. 임상시험에서 이 약을 투여 받은 1,468명의 환자 중 1명은 주사 부위 괴사를 경험하였고, 이는 표준적인 의학적 치료로 회복되었다.

간 효소 이상

간 효소는 위약과 비교하여 이 약을 투여한 환자에서 더 증가하였다. 대부분의 증가는 3x정상상한치(ULN) 미만이었다. 5xULN 초과한 ALT 및 AST의 상승은 위약투여 환자에서 각각 1 % 및 1 % 미만, 이 약 투여 환자에서 2 % 및 1 % 미만으로 보고되었다. 빌리루빈 상승을 동반한 혈청 간 효소의 상승은 임상시험에서 이 약을 투여하기 전 이미 간 기능 검사 이상이 관찰된 2명의 환자에서 나타났다. 간 효소 이상은 이 약 투여 중단 후 회복 되었다.

간염

시판 후 경험에서, 이 약의 투여 후 비감염성 간염(중대한 사례를 포함)이 보고되었다.

혈액학적 이상

3.0x109 미만의 백혈구 수 감소는 이 약 투여 환자의 7%, 위약 투여 환자의 1%에서 각각 나타났다. 평균 백혈구 수는 이 약을 투여한 환자에서 정상한계 이내였다. 백혈구 수 감소는 감염의 위험 증가 또는 중대한 감염과 관련이 없다. 백혈구 수(0.5 x 109/L 미만) (1 % 미만), 호중구 수 (1.0 x 109/L 이하)(1 % 미만) 및 혈소판 수 (100 x 109/L 이하) (1 % 이하)의 잠재적인 임상적으로 유의한 감소는 이 약 투여 환자와 위약 투여 환자에서 유사하였다. 이 약을 투여한 환자에서 2건의 중대한 이상반응이 보고되었다: 1례 (1 % 미만)는 중증의 혈소판 감소증 (혈소판 수 10x 109/L 미만) 이었고, 다른 1례 (1 % 미만)는 중증의 호중구 감소증 (호중구 수 0.5 x 109/L 미만) 이었다. 두 환자 모두 이 약 투여 중단 후 회복 되었다. 이 약으로 치료한 환자에서 평균 적혈구 수가 약간 감소된 것으로 나타났다. 적혈구 수(3.3 x 1012/L 미만)의 잠재적인 임상적으로 유의한 감소는 이 약 투여 환자와 위약 투여 환자에서 유사하였다.

과민반응

과민사례는 이 약 125 ㎍을 2주에 1회 투여한 환자의 16 % 및 위약 투여 환자의 14 %에서 보고되었다. 이 약 투여 환자의 1 % 미만의 환자는 중대한 과민반응 (예. 혈관부종, 두드러기)을 경험하였고, 이는 항히스타민제 및 코르티코스테로이드 치료 후 즉시 회복되었다. 시판후 경험에서, 이 약의 투여 후 아나필락시스의 증례(빈도불명)를 포함하는 중대한 과민사례가 보고되었다.

우울증 및 자살충동

우울증 및 자살충동은 이 약 125 ㎍을 2주에 1회 투여한 환자 및 위약 투여 환자의 8 %에서 보고되었다. 우울증 및 자살충동과 관련된 중대한 이상반응은 이 약 125 μg 2주 1회 투여 환자 및 위약 투여 환자에서 유사하였고, 각각 1 % 미만이었다.

발작

발작은 이 약 125 ㎍을 2주에 1회 투여한 환자 및 위약 투여 환자에서 유사하였고, 각각 1 % 미만이었다.

심혈관계 이상

심혈관계 이상은 이 약 125 ㎍을 2주에 1회 투여한 환자 및 위약 투여 환자에서 유사하였고, 각각 7% 이었다. ADVANCE 연구에서 이 약을 투여한 환자에서 중대한 심혈관계 이상은 보고되지 않았다.

폐동맥 고혈압

인터페론베타제제 투여 시 폐동맥 고혈압이 보고되었다. 사례들은 인터페론베타제제 투여 시작 후 몇 년 후까지 다양한 시기에 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 과민반응: 이 약을 포함한 인터페론베타 치료의 드문 합병증으로 아나필락시스의 증례를 포함한 중대한 과민반응이 보고되었다. 아나필락시스 또는 중대한 과민반응의 징후 및 증상을 경험한 환자는 이 약을 중단하고 즉시 진료를 받아야 한다. 이 약의 치료를 다시 시작하지 않는다.

2) 주사부위 반응: 주사부위 괴사를 포함한 주사부위 반응은 인터페론베타의 피하 투여 시 보고되었다. 주사부위 반응의 위험을 최소화하기 위해 환자에게 무균주사 기술을 교육해야 한다. 특히 주사부위 반응이 발생한 경우, 환자에 의한 자가주사 과정을 주기적으로 점검해야 한다.

부기 또는 주사부위에서의 배액 누출을 동반할 수 있는 피부 손상을 경험한 경우, 환자는 의사에게 반드시 알려야 한다. 임상시험에서 이 약을 투여한 환자 1명이 주사부위 괴사를 경험하였다. 한군데 괴사가 나타난 이후에 치료 중단 여부는 괴사의 정도에 따라 달라진다.

3) 말초 혈구수 감소: 인터페론베타를 투여 받은 환자에서 드물게 나타나는 범혈구 감소증 및 중대한 혈소판 감소증을 포함하여 말초 혈구 수 감소가 보고되었다. 이 약 투여 환자에서 드물게 나타나는 심각한 호중구 감소증 및 혈소판 감소증을 포함하는 혈구 감소증이 보고되었다. 말초 혈구 수의 감소 증상 및 징후에 대하여 환자들을 모니터해야 한다.

4) 신장 및 비뇨기 장애: 신장 증후군(Nephrotic syndrome) (계열 정보): 인터페론베타 제제의 투여기간 중, 허탈성 국소 분절 사구체경화증(FSGS : Collapsing focal segmental glomerulosclerosis), 미세변화 사구체신염(MCD : minimal change disease), 막 증식성 사구체신염(MPGN：membranoproliferative glomerulonephritis), 막사구체병증(MGN : membranous glomerulopathy) 등을 포함하여 다른 기저 신장 질환을 동반한 신장 증후군 증례가 보고된 바 있다. 사례들은 투여기간 중 다양한 시점에서 보고되었고, 인터페론베타 제제를 투여한 지 수년 후 발생할 수도 있다. 부종, 단백뇨, 신기능 부전 등과 같은 조기 징후 또는 증상에 대한 정기적 모니터링이 권장되며, 특히 신질환 고위험군 환자들의 경우, 더욱 그러하다. 이러한 경우, 신장 증후군에 대한 신속한 치료가 요구되며, 이 약의 투여 중지를 고려하여야 한다.

5) 실험실 검사 이상: 실험실 검사 이상은 인터페론제제의 투여와 관련이 있다. 이 약 투여 시작 전 및 이후 정기적으로, 그리고 임상적 징후가 없는 경우에는 주기적으로 다발성 경화증 환자에게 일반적으로 요구되는 실험실 검사와 함께 전혈구 및 분화된 혈구 세포 수, 혈소판 수 및 간 기능 검사(알라닌 아미노전이효소 [ALT], 아스파라긴산 아미노전이효소 [AST])를 포함한 혈액화학 검사가 권장된다. 골수억제 환자들은 완전 및 분화된 혈구 세포 수, 혈소판 수에 대해 더 면밀한 모니터링이 필요하다. 갑상선 기능 저하증 및 갑상선 기능 항진증이 인터페론베타 사용 시 관찰되었다. 갑상선 기능 이상의 병력이 있거나 임상적으로 필요하다고 판단되는 환자에게 정기적인 갑상선 기능 검사가 권장된다.

6) 발작: 이 약은 발작의 병력이 있었던 환자 및 항전간제를 투여받는 환자에게 주의하여 사용되어야 하며, 특히 항전간제로 적절히 조절되지 않는 뇌전증 환자에게 주의하여 사용되어야 한다.

7) 심장질환: 인터페론베타를 투여하는 환자에서 심장질환의 악화가 보고되었다. 울혈성심부전, 관상동맥질환, 부정맥과 같은 심장질환이 있는 환자는 특히 치료 초기에 임상증상이 악화되는지를 면밀히 모니터 해야 한다.

8) 면역원성: 이 약에 대한 면역원성은 최소 1~2년 동안 재발성 다발성 경화증 환자에게서 평가되었다. 1 % 미만 (5/715)의 환자에서 인터페론베타-1a에 대해 지속적인 치료 후 나타나는 중화항체가 생성되었다. 환자의 3 % (18/681)에서 PEG 성분에 대한 지속적인 치료 후 항체가 나타났다. ADVANCE 연구에서 인터페론 또는 이 약의 PEG 성분에 대한 항체의 생성은 약력학적 반응, 안전성 또는 임상적 유효성에 영향을 미치는지는 알 수 없다. 페길화(pegylation)는 몇몇 단백질의 면역원성을 감소시킨다고 보고되었다. 이 약에 대한 항체 생성률은 페길화 되지 않은 기타 인터페론베타 제제보다 낮았다. 혈청항체를 감지하기 위한 다양한 분석법의 사용, 다양한 아미노산 서열, 항체 양성 여부에 대한 정의의 다양성 및 분명한 환자군에 의해 서로 다른 품목 간 면역원성을 비교하기는 어렵다.

9) 운전 및 기계조작에 미치는 영향

이 약의 사용이 운전이나 기계조작에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.

6. 상호작용

이 약의 약물 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다. 재발을 경험한 환자는 이 약물과 함께 코르티코스테로이드의 표준치료를 수행할 수 있다. 인터페론은 사람과 동물의 간 시토크롬 P-450 의존 효소 활성을 감소시키는 것으로 보고되었으므로 치료영역이 좁은 약물 또는 시토크롬 P-450 에 의존적 대사를 가지는 약물(항우울제, 항전간제 등)과의 병용투여 시 주의하여야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신

유