티보리시정2.5밀리그램(티볼론)

3) 에스트로겐 의존성 악성 종양이 발견되었거나 의심이 되는 환자(예: 자궁내막암)

4) 진단되지 않은 질 출혈 환자

5) 치료되지 않은 자궁내막 증식증 환자

6) 이전의 혹은 현재 정맥 혈전색전증 환자 (심부정맥혈전증, 폐색전증)

7) 혈전발현성질환(thrombophilic disorder)이 있는 환자 (예. C단백, S단백 혹은 항트롬핀결핍증) (4. 일반적 주의 참조)

8) 동맥 혈전색전증 질환력이 있는 환자(예: 협심증, 심근경색, 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈 발작)

9) 급성 간질환, 또는 간 기능 검사수치가 정상으로 회복되지 않는 간질환의 병력이 있는 환자

10) 이 약의 주성분 또는 부형제에 과민증이 있는 환자

11) 포르피린증 (Porphyria) 환자

12) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 다음 경우에는 투여를 중단하여야 한다.

- 황달 혹은 간 기능 악화

- 혈압의 유의한 상승

- 편두통 유형을 띠는 두통 발현

2) 다음 질환 중 어느 하나가 현존하거나, 이전에 발생하였거나/그리고, 임신기간 동안 혹은 이전의 호르몬 치료기간 동안 더욱 악화되었거나 하였다면 환자를 주의 깊게 관찰하여야 한다. 특히 이 약의 치료기간 동안 이러한 상태가 재발하거나 더욱 악화될 수 있다는 것을 고려해야 한다.

- 평활근종(자궁근종) 혹은 자궁내막증

- 혈전색전증의 위험인자 (4. 일반적 주의 참조)

- 에스트로겐 의존성 종양의 위험인자 (예: 부모 또는 자매에게 유방암이 있는 경우)

- 고혈압

- 간질환 (예: 간샘종)

- 혈관 합병증이 있거나 없는 당뇨병

- 담석증

- 편두통 혹은 (심각한) 두통

- 전신성 홍반성 루푸스

- 자궁내막증식증 병력 (4. 일반적 주의 참조)

- 간질

- 천식

- 귀경화증

3. 이상반응

이 약의 치료용량 (1.25 혹은 2.5mg)으로 처방 받은 4,079명의 여성과 위약처방 여성 3,476명을 대상으로 한 21개의 위약대조연구(LIFT 연구 포함)에서의 이상반응에 대해 설명하고 있다. 이들 연구에서 치료기간은 2개월에서 4.5년이었다. 이 약의 치료 기간 동안 위약 처방과 비교하여 통계적으로 유의하게 더 빈번히 발생한 이상반응은 다음 표 1과 같다.

표 1. 이 약의 이상반응

전신기관 분류

흔하게 (>1%, 0.1%, 30 kg/㎡), 임신/산후기간, 전신 홍반성 루푸스(SLE, systemic lupus erythematosus) 및 암을 포함한다. 정맥류가 정맥 혈전색전증에 미칠 수 있는 영향은 알려져 있지 않다. 수술 후 정맥 혈전색전증 발생을 예방하기 위해 모든 수술 후 환자에게 예방법이 주어져야 한다. 계획된 수술 후에 장기간 부동상태가 지속될 경우 호르몬대체요법 또는 티볼론을 4주에서 6주 먼저 일시적으로 중단할 것을 추천한다. 완전히 움직일 수 있을 때까지는 치료를 재개하지 말아야 한다.

- 정맥 혈전색전증의 개인적 병력이 없으나 혈전증의 병력이 있는 1차 혈연관계에서의 가족력을 가진 젊은 연령의 여성들에게는, 그 한계(혈전 발현성 질환의 극히 일부분만이 스크리닝으로 확인됨)를 고려하여 주의깊게 상담한 후 스크리닝을 할 수 있다. 만일 가족 중 혈전 발현성 질환이 혈전증과 별도로 확인되었거나, 만일 그 질환이 '중증'(예. 항트롬빈, S단백 또는 C단백 결핍 또는 복합적 결함)인 경우 호르몬대체요법을 사용하거나 티볼론을 투여하여서는 안된다.

- 이미 항응고제 치료를 받고 있는 여성들은 호르몬대체요법이나 티볼론의 사용에 대한 유익성-위험성에 대한 신중한 고려가 요구된다.

- 투약 시작 후에 정맥 혈전색전증이 발생하였다면 약물 투약은 중단되어야 한다. 환자들에게 잠재적인 혈전색전증 증상을 인지하였을 때 즉시 의사에게 알리도록 하여야 한다(예: 통증성 다리 부종, 갑작스런 흉통, 호흡곤란).

관상동맥질환 (CAD)

- 무작위 대조 임상연구에서 관상동맥질환이 있거나 있지 않은 여성 중 에스트로겐-프로게스토겐 복합제 또는 에스트로겐만 함유한 호르몬대체요법을 투여받은 여성에서 심근경색 예방에 대한 증거는 없었다.

GPRD를 이용한 한 역학연구에서 티볼론을 투여받은 폐경 후 여성에서 심근경색의 예방에 대한 증거는 없었다.

허혈성 뇌졸중

- 티볼론은 치료 첫해부터 허혈성 뇌졸중의 위험성을 증가시킨다(3. 이상반응 참조). 뇌졸중 위험성의 기저치는 연령-의존도가 매우 높기 때문에 연령이 높아질 수록, 티볼론의 영향도 커진다.

기타

- 이 약은 피임 목적으로 처방할 수 없다.

- 이 약으로 치료할 경우, HDL 콜레스테롤이 용량-의존적으로 현저하게 감소하였다(사용 2년후에 1.25mg용량은 -16.7% 2.5mg용량은 -21.8%). 총 중성지방과 지질단백질의 수치도 감소하였다. 총 콜레스테롤과 VLDL콜레스테롤 수치의 감소는 용량 의존적이지 않았다. LDL-콜레스테롤 수치는 변하지 않았다. 이러한 사항들의 임상적 유의성은 아직 알려지지 않았다.

- 에스트로겐은 체액 저류를 유발할 수 있으므로 심장이나 신장 기능이상이 있는 환자들에게 처방 시 세심하게 관찰되어야 한다.

- 고 중성지방혈증이 있었던 여성은 에스트로겐 대체요법 혹은 호르몬대체요법 동안에 세심하게 관리되어야 하는데 이는 췌장염을 야기하는 혈청 중성지방 수치의 큰 폭 상승이 에스트로겐 요법에서 드물게 보고되었기 때문이다.

- 이 약 치료는 갑상선호르몬결합글로불린(TBG) 과 총 T4 수치에 매우 미미한 감소를 일으킨다. 총 T3 수치는 변화하지 않는다. 이 약은 성호르몬결합글로불린(SHBG) 수치를 감소시키는 반면, 코르티코이드결합글로불린(CBG) 과 혈중 코르티솔(cortisol)수치에는 영향을 미치지 않는다.

- 호르몬대체요법은 인지기능을 개선하지 않는다. 65세 이후 복합 또는 에스트로겐만을 함유한 호르몬대체요법을 시작한 여성에서 치매위험이 증가한다는 몇 가지 증거가 있었다.

5. 상호작용

이 약은 혈액 섬유소 용해활성을 증가시키기 때문에 항응고제의 효과를 향상시킬 수 있다. 이 효과는 와파린에서 나타났다. 따라서 이 약과 항응고제 병용 투여시, 특히 이 약 병용치료를 시작하거나 중단할 때, 주의하여야 한다. 필요 시 와파린의 용량을 조절하여야 한다. 티볼론의 약동학적 상호작용에 관한 정보는 제한적이다. in-vivo 연구에서 티볼론 동시치료가 CYP3A4의 기질인 미다졸람의 약동학에 영향을 미친다는 것을 보여주었다. 이 부분을 근거로 다른 CYP3A4 기질과의 약물 상호작용이 예상될 수 있다.

바르비탈류, 카바마제핀, 하이단토인 및 리팜피신과 같은 CYP3A4를 유도하는 화합물은 티볼론의 대사를 증강시킬 수 있으므로 그 치료적 효과에 영향을 준다.

하이페리쿰 퍼프라툼(St. John's wort, Hypericum Perforatum)을 함유하는 약용 식물은 CYP3A4를 통한 에스트로겐과 프로게스토겐의 대사를 유도할 수 있다. 임상적으로, 에스트로겐과 프로게스토겐의 대사 증가는 효과의 감소 및 자궁 출혈 양상의 변화를 가져올 수 있다.

에스트로겐을 함유한 호르몬 피임약은 라모트리진 글루쿠로니드화 유도로 인해 병용 투여 시 라모트리진 농도를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 이로 인해 발작 조절이 감소될 수 있다. 호르몬 대체 요법과 라모트리진 사이의 잠재적인 상호작용은 연구되지 않았지만 유사한 상호작용이 존재하여 두 약물을 함께 복용하는 경우 발작 조절이 감소할 수 있을 것으로 예상된다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

이 약은 임신기간 동안에는 투여해서는 안 된다. (1. 다음 환자에게는 투여하지 말 것 참조) 이 약의 복용 중 임신하였다면 치료를 즉시 중단하여야 한다. 임신기간 동안 이 약에 노출되었을 경우에 대한 임상 데이터는 나와 있지 않다. 동물 대상 연구에서 생식기 독성이 보고되었다(9. 기타 항 참조). 인간에 대한 잠재적 위험은 알려진 바 없다.

이 약은 수유기간 동안에는 투여하지 않는다. (1. 다음 환자에게는 투여하지 말 것 참조)

7. 과량투여시의 처치

동물에서 티볼론의 급성독성 발생률은 매우 낮다. 따라서 여러 개의 정제를 동시에 복용하였을 경우에도 독성증상은 발생하지 않을 것으로 예상한다. 급박한 과용량 투여 시 오심, 구토, 질 출혈이 발생할 수 있다. 어떠한 특정 해독제도 알려진 바 없다. 필요하다면 대증요법을 시행할 수 있다.

8. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 원래의 포장상태로 보관할 것.

9. 의약품동등성시험정보주)

10. 기타

1) 동물시험에서, 티볼론은 호르몬 특성에 의한 항수태능 및 배자독성을 나타냈다. 티볼론은 마우스와 랫트에는 기형이 없었으나, 토끼에서는 유산을 초래하는 용량에서 기형발생의 잠재성을 나타냈다.

2) 티볼론은 in-vivo 조건에서 유전독성을 나타내지 않는다.

3) 랫트 및 마우스의 특정 세포주에서 암유발작용(간종양, 방광종양)이 나타났으나, 이것의 임상적 연관성은 불명확하다.

4) 운전 및 기계 조작 능력에의 영향과 관련하여 이 약이 민첩성 및 집중력에 영향을 주는지는 알려져 있지 않다.