폰보리정(포네시모드)

2) 백신 접종: 이 약 투여 기간 및 중단 후 1-2주일까지는 생백신 투여를 피해야 한다.

3) 서맥 부정맥과 방실 전도 지연: 이 약은 일시적인 심박수 감소를 일으킬 수 있으므로 투여 개시 시 용량 적정이 필요하다. 이 약의 투여 개시 전에 기저 심장 전도장애를 확인하기 위해 심전도(ECG)를 검사한다. 전도장애가 있거나 심박수를 감소시키는 다른 약물과 병용 시 심장 내과 상담을 고려해야 한다.

4) 간 손상: 유의한 간 손상이 확인되는 경우 투약을 중단한다. 이 약 투여 개시 전 간기능 검사를 받아야 한다.

5) 악성 종양: 피부 종양의 잠재적 위험 때문에, 이 약을 투여 받는 환자는 보호 없이 햇빛에 노출되지 않도록 주의해야 한다.

6) 태아에 대한 위험: 가임기 여성은 이 약 투여 기간 및 투여 중단 후 1주일 동안 효과적인 피임을 해야 한다.

7) 황반 부종: 투약 개시 전, 그리고 투여 도중 시력 변화가 있는 경우, 안과 검사를 받는 것을 권고한다. 당뇨병 및 포도막염은 황반 부종의 위험을 증가시킨다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 최근 6개월 이내 심근경색, 불안정 협심증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작(TIA), 입원 치료가 필요한 비대상성 심부전, 또는 Class III 또는 IV 심부전 병력이 있는 환자

3) 정상 기능하는 심장박동기를 착용하지 않을 경우, Mobitz II형 2도 방실(AV) 차단, 3도 방실 차단, 동기능 부전 증후군 또는 동방 차단(sino-atrial block)을 나타내는 환자

4) 임부와 고도로 효과적인 피임을 하지 않는 가임기 여성

5) 면역결핍 상태

6) 중증의 활성 감염, 활성 만성 감염

7) 활성 악성 종양

8) 중등도 또는 중증의 간장애 (Child-Pugh class B, C)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 유의한 간 질환의 병력이 있는 환자

2) 항암제, 면역-조절 또는 면역억제제의 과거 복용 환자 및 병용 중인 환자

3) 포도막염 병력 또는 당뇨병이 있는 환자

4) 고령자(65세 이상)

4. 약물이상반응

OPTIMUM 임상시험(테리플루노마이드 14 mg과의 2년 활성대조 연구)과 2상 임상시험(6개월 위약 대조 연구) 각 1건과 각 임상시험의 비-대조 연장 시험에서 총 1,438명의 다발성 경화증 환자가 이 약을 1일 1회 2mg 이상의 용량으로 경구투여 하였다.

OPTIMUM 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 10% 이상에서 나타난 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 알라닌 아미노전이효소 증가, 비인두염, 그리고 상기도 감염이었다.

표 3은 이 약을 투여 받은 환자 중 2% 이상에서 발생했으며 테리플루노마이드 14 mg를 투여 받은 환자보다 더 높은 빈도로 발생한 약물이상반응을 나타낸다(표에 반올림한 퍼센트 값으로 나타냄). 약물이상반응은 전신 기관계에 따라 나열되었다. 각 전신 기관계에서, 높은 빈도에서 낮은 빈도 순으로 이상반응이 나열되었다: 매우 흔하게 ≥ 1/10 (≥10%), 흔하게 ≥ 1/100, 470 ms (여성), > 450 ms(남성)인 환자

· 심장 장애와 관련이 있는 실신 병력이 있는 환자

· 조절되지 않는 전신 동맥 고혈압이 있는 환자

① 심박수 감소: 이 약의 첫 번째 투여 후, 심박수의 감소는 일반적으로 1시간 이내에 시작되며 심박수 최저점에 2-4시간 이내에 도달한다. 심박수는 일반적으로 투여 시작 후 4-5시간 안에 베이스라인으로 돌아온다. 투여 1일 차의 평균 심박수 감소는 1분당 6회(bpm)이다. 1일 차 이후 용량 적정을 하면서, 심박수 감소는 더 적게 나타나게 된다.

OPTIMUM 임상에서, 치료 개시 시 서맥(심전도 상 동성서맥(심박수 50 bpm 미만))은 이 약 투여군에서 5.8%, 그리고 테리플루노마이드 14 mg 투여군에서 1.6% 발생하였다. 서맥을 경험한 환자는 일반적으로 무증상이었다. 모든 환자에서 서맥은 저절로 회복되었으며, 이 약의 치료 중단이 필요하지 않았다. 투여 첫 날, 이 약을 투여 받은 3명의 환자에서 무증상의 심박수 감소(40 bpm 이하)가 발생하였다; 3명의 환자 모두 베이스라인 심박수는 55 ppm 미만이었다.

② 방실 전도 지연: 이 약 치료 개시는 일시적인 방실 전도 지연과 관계가 있으며 용량 적정 기간동안 관찰된 심박수 감소와 유사한 일시적 패턴을 따른다. OPTIMUM 임상에서, 1도 방실 차단(심전도에서 연장된 PR 간격)으로 나타난 방실 전도 지연은 이 약을 투여 받은 환자와 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받은 환자에서 각각 3.4%, 1.2%로 발생하였다. 임상시험에서 Mobitz Ⅰ형 (Wenckebach)의 2도 방실차단은 관찰되지 않았다. 전도 이상은 대개 일시적, 무증상이었으며 치료 개시 24시간 이내에 해소되었고, 치료를 필요로 하지 않았으며 이 약의 치료 중단이 필요하지 않았다.

다음의 환자가 이 약의 투여를 고려할 경우, 심장 전문의와 상담해야 한다:

· 중대한 QT 연장이 있는 환자 (QTc> 500 msec)

· 심방조동/세동 또는 Class Ia 또는 Class III 항부정맥 약물을 투여 받는 부정맥 환자

· 불안정한 허혈성 심장 질환, 치료 개시 시점보다 6개월 이상 전에 발생한 비대상성 심부전, 심정지 이력, 뇌혈관 질환(치료 개시 시점보다 6개월 이상 전에 발생한 일과성 허혈 발작(TIA), 뇌졸중), 및 조절되지 않는 고혈압이 있는 환자

· Mobitz II형의 2도 방실 차단 또는 그 이상의 방실 차단, 동기능 부전 증후군, 또는 동방 심장 차단의 병력이 있는 환자 (다음 환자에는 투여하지 말 것 참고)

③ 치료 개시 시 권고사항

· 기저 전도 이상이 있는지 확인하기 위해 모든 환자에서 심전도 검사를 실시한다.

· 심장에의 영향을 완화하기 위하여 이 약을 개시하는 모든 환자에게 용량 적정을 권고한다.

· 동성 서맥, 1도 또는 2도 (Mobitz I형) 방실 차단 또는 치료 개시 6개월 이전에 발생했던 심근경색이나 심부전 병력이 있는 환자의 경우, 심전도 검사와 첫 투여 시 모니터링을 권고한다.

· 심정지, 뇌혈관 질환(치료 개시 시점보다 6개월 이상 전에 발생한 일과성 허혈 발작, 뇌졸중), 또는 조절되지 않는 고혈압 이력이 있는 환자의 경우, 중대한 서맥을 견디기 어려울 수 있으므로 이러한 환자에서는 이 약이 권고되지 않는다.

이 약의 투여를 고려할 경우, 가장 적절한 모니터링 계획을 수립하기 위해 치료 개시 전 심장 전문의와 상담해야 한다.

· 재발성 실신 또는 증상성 서맥 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여할 경우, 전반적인 이익-위험 평가를 고려하여 결정해야 한다. 치료를 해야 할 경우, 가장 적절한 모니터링 계획을 수립하기 위해 치료 개시 전 심장 전문의와 상담해야 한다.

· 환자에게 이 약과 심박수를 감소시키는 약물 (예: 베타 차단제, 딜티아젬과 베라파밀과 같은 비-디히드로피리딘 계열의 칼슘 채널 차단제, 및 디곡신처럼 심박수를 감소시킬 수 있는 다른 약물들)을 병용 투여한 경험은 제한적이다. 이 약의 투여를 개시할 때 이러한 약물들을 병용 투여할 경우, 이는 중증의 서맥과 심장 차단과 관련이 있을 수 있다. 만약 이 약의 투여를 고려하는 경우, 가장 적절한 모니터링 계획을 수립하기 위해 치료 개시 전 심장 전문의와 상담해야 한다.

- 안정적인 용량의 베타 차단제를 복용하는 환자에게 이 약의 투여를 개시하기 전 휴지기 심박수를 고려해야 한다. 만성적인 베타 차단제치료 중 휴지기 심박수가 55 bpm보다 높을 경우, 이 약 투여를 개시할 수 있다. 만약 휴지기 심박수가 55 bpm 이하일 경우, 베이스라인 심박수가 55 bpm보다 높아질 때까지 베타 차단제를 중단해야 하고, 그 후부터 이 약을 개시할 수 있다. 이 약의 목표 유지 용량까지 적정이 완료된 후에나 베타 차단제 투여를 재개할 수 있다. (상호작용 - 베타 차단제 참고)

- 심박수를 감소시키는 다른 약물을 복용 중인 환자에서 심박수에 대한 잠재적인 추가 효과가 나타날 수 있으므로 일반적으로 심장 전문의와의 상담 없이 이 약의 투여를 개시하지 않아야 한다.

④ 치료 개시 또는 유지치료 중 복용을 놓친 경우: 치료 개시 또는 유지치료 중 4번 또는 그 이상 연속으로 복용을 놓친 경우, 적정법의 1일 차 용량(새로운 스타터팩)으로 치료를 재개하고 적정법의 모니터링 권장사항을 따른다(용법용량 중 4. 치료 중단 이후 이 약의 재투여 참고).

3) 호흡에의 영향: 이 약을 투여 받은 환자에서 1초 강제 호기량(FEV1)의 용량 의존적 감소와 일산화탄소의 폐 확산능(DLCO) 값의 감소는 대부분 이 약 투여 후 1개월째 나타났다.

OPTIMUM 임상에서, 2년 차 시점에서 베이스라인으로부터 예상되는 FEV1 감소는 이 약을 투여 받은 환자에서 8.3%였고, 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받는 환자에서 4.4%였다. FEV1과 DLCO 값의 변화는 치료 중단 후 일부 회복되는 것으로 보인다. OPTIMUM 임상에서, 7명의 환자가 폐 이상사례로 이 약을 중단하였다. 이 약은 경증-중등증의 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD)을 앓고 있는 다발성 경화증 환자에서 연구되었다. 해당 환자에서의 FEV1 변화는 폐 기저질환이 없는 환자군과 유사하였다.

중증의 호흡 질환, 폐 섬유증 및 만성폐쇄성폐질환 환자에게 이 약은 주의해서 사용되어야 한다.

임상적으로 필요한 경우, 이 약을 사용하는 동안 호흡 기능의 폐활량 측정이 수행되어야 한다.

4) 간 손상: 이 약을 투여 받는 환자에서 아미노전이효소 증가가 나타날 수 있다. 이 약 투여를 개시하기 전, 최근 6개월 내 아미노전이효소와 빌리루빈 수치를 평가해야 한다.

OPTIMUM 연구에서, 이 약을 투여한 환자 중 ALT가 ULN(정상상한치) 3배 및 5 배까지 증가한 비율은 각각 17.3%, 4.6%이었으며, 테리플루노마이드 14 mg을 투여한 환자에서는 각각 8.3%, 2.5%이었다.

이 약을 투여한 환자 중 ALT가 ULN 8배까지 증가한 비율은 0.7%이었으며, 테리플루노마이드 14 mg을 투여한 환자에서는 2.1%이었다. ALT 증가의 대부분은 치료 시작 후 6개월에서 12개월 이내에 발생했다. 이 약 치료를 지속하는 경우, ≥3 x ULN까지 ALT가 증가한 대부분의 사례는 회복이 되었고, 그 이외 사례들은 치료 중단 시 회복되었다. 임상시험에서, 증가 정도가 3 x ULN을 초과하여 증가하고 환자가 간기능장애 관련 증상을 보일 경우 이 약 투여를 중단하였다.

치료 중 설명되지 않는 오심, 구토, 복통, 피로, 식욕 부진, 호산구 증가 동반 발진, 또는 황달 그리고/또는 어두운 색의 소변을 보는 것과 같이 간기능장애를 암시하는 증상을 보이는 환자는 간독성을 모니터링 해야 한다. 유의한 간 손상이 확인되는 경우 이 약의 치료를 중단해야 한다.

기저 간 질환이 있는 환자에게 이 약을 투여 시, 증가된 간기능 검사 결과가 나타날 위험이 증가한다는 것을 입증하는 자료는 없으나, 유의한 간 질환의 병력이 있는 환자에게 이 약 투여 시 주의가 요구된다.

5) 혈압 증가: OPTIMUM 연구에서, 이 약을 투여한 환자에서 수축기 혈압이 평균 2.9 mmHg, 확장기 혈압은 평균 2.8 mmHg 상승한 반면, 테리플루노마이드 14 mg 환자군에서는 각각 2.8 mmHg, 3.1 mmHg 상승했다. 이 약을 투여 받은 환자에서의 혈압 상승은 치료 개시 후 약 1개월 이후에 처음 감지되었고, 치료 지속에 따라 상승이 지속되었다. 이 약 치료를 중단한 후 혈압 측정값은 가역성을 보인다. 고혈압은 이 약을 투여 받은 환자와 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받은 환자에서 이상반응으로 각각 10.1%, 9.0% 보고되었다.

이 약을 치료받는 동안 혈압은 모니터링 되어야 하고 적절히 관리되어야 한다.

6) 악성 종양: 다른 S1P 수용체 조절제와 관련하여 피부 종양의 위험 증가가 보고되었다. 의료진과 환자는 피부 종양의 잠재적인 발생 위험에 유의하여야 한다. 환자는 보호 없이 햇빛에 노출되지 않도록 주의해야 하며, UV-B 방사선을 활용한 광선치료 또는 PUVA-광화학치료를 함께 받으면 안 된다.

7) 태아에 대한 위험: 동물실험 결과, 이 약은 태아에게 치명적인 해를 끼칠 수 있다. 태아에게 미칠 위험 때문에, 이 약은 임부와 고도로 효과적인 피임을 하지 않는 가임기 여성에게 투여하지 않아야 한다.

이 약이 체내에서 제거되는 데 약 1주일이 걸리므로, 가임기 여성은 이 약 치료 기간 및 치료 중단 후 1주일 동안 임신을 피하기 위해 고도로 효과적인 피임을 실시해야 한다.

8) 황반 부종: 이 약은 황반 부종의 위험을 증가시킨다. 모든 환자는 이 약 투여 개시 전, 그리고 이 약 치료 중 환자가 시력 변화를 경험하는 경우, 황반을 포함한 안저 검사를 받는 것을 권고한다.

임상 시험 시, 모든 포네시모드 용량의 투여 환자에서 황반 부종 발생률은 0.7%이었으며, 대부분의 사례는 치료 개시 첫 6개월 내에 발생하였다.

OPTIMUM 임상에서, 테리플루노마이드 14 mg를 투여 받은 환자에서는 황반 부종이 발생하지 않은 반면, 이 약을 투여 받은 환자에서 1.1%가 보고되었다.

황반 부종이 있는 환자에서 이 약의 투여를 지속해도 되는지 여부는 평가되지 않았다. 이 약의 투여 중단해야 할 지 여부는 환자 개개인의 잠재적 이익-위험 평가를 고려하여 결정해야 한다.

- 포도막염 병력 또는 당뇨병이 있는 환자에서의 황반 부종

S1P 수용체 조절제로 치료 중인 환자에서 포도막염 병력이 있는 환자와 당뇨병이 있는 환자는 황반 부종의 위험이 증가한다. 따라서, 이러한 환자는 이 약을 투여 받는 동안 황반을 포함한 정기적인 안저 추적검사를 받아야 한다.

9) 가역적 후뇌병증 증후군(PRES; Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome): S1P 수용체 조절제를 투여 받는 환자에서 가역적 후뇌병증 증후군이 드물게 보고되었다.

개발 단계에서 이 약을 투여 받은 환자에서는 가역적 후뇌병증 증후군이 보고되지 않았다.

하지만, 이 약을 투여 받은 환자에서 예상하지 못한 신경학적 또는 정신적 증상/징후(예: 인지 장애, 행동 변화, 피질 시력 장애, 또는 다른 신경학적 피질 증상/징후), 두개내압 상승이나 가속된 신경학적 악화를 암시하는 증상/징후가 발생하면, 의료진은 즉시 종합적인 신체 및 신경학적 검사 일정을 잡도록 하고, MRI를 고려해야 한다.

가역적 후뇌병증 증후군의 증상은 대개 가역적이나 허혈성 뇌졸중 또는 뇌출혈로 진전될 수 있다. 진단과 치료의 지연은 영구적인 신경학적 후유증을 일으킬 수 있다. 가역적 후뇌병증 증후군이 의심되는 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

10) 이 약 투여 이전 면역억제제 또는 면역-조절 치료를 받은 경우 의도치 않은 면역억제 효과: 오래 지속되는 면역 효과를 갖는 약물로부터 전환하는 경우, 이 약 투여를 개시할 때, 의도치 않은 부가적인 면역계에의 영향을 피하는 동시에 질병 재발 위험을 최소화하기 위해 기존 약물의 소실 반감기나 작용기전을 고려해야 한다.

11) 이 약 투여 중단 이후 질환의 심각한 악화: S1P 수용체 조절제 중단 이후에 질환의 재발을 포함하여 질환이 심각하게 악화된 사례들이 드물게 보고되었다. 이 약 투여를 중단한 후에 질환이 심각하게 악화될 가능성을 고려해야 한다. 환자가 이 약 투여를 중단할 때 장애가 심각하게 증가하는지 관찰해야 하며 필요에 따라 적절한 치료를 시작해야 한다.

PML로 인해 이 약을 중단한 후에는 PML-IRIS의 발생 여부를 모니터링해야 한다. (일반적 주의 - 감염위험 참고)

12) 이 약 투여 중단 후 면역계 회복성: 이 약 투여를 중단한 후, 포네시모드는 혈중에 1주일까지 존재할 수 있다.