에보타즈정(아타자나비르황산염, 코비시스타트이산화규소)

1) 약물상호작용: 생명을 위협할 가능성이 있는 이상 반응, 중요한 약물 상호 작용, 또는 유효성 감소로 인하여 이 약과의 병용이 금지된 약물들에 대해서는 표 1을 참고 한다 (2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참고). 약물상호작용이 확인되었거나 기타 잠재적인 중요 약물 상호작용에 대해서는 표 6을 참고한다.

2) 심장 전도 이상

아타자나비르는 일부 환자들에서 심전도의 PR 간격을 연장시킨다. 건강한 지원자 및 환자들에서, 방실(AV) 전도 비정상은 증상이 없었고, 일반적으로 1도 방실차단에 한정되었다. 2도 방실차단 및 기타 전도 이상의 보고도 있었다. 심전도를 포함한 아타자나비르의 임상 시험에서, 아타자나비르를 투여한 환자의 6%(n=920)와 아타자나비르를 리토나비르와 병용 투여한 환자의 5% (n=118)에서 증상이 없는 1도 방실차단이 관찰되었다. 기존에 전도계 질병이 있는 환자(예. 명백한 1도 방실차단 또는 2도- 또는 3도 방실차단)에 대한 임상 경험이 제한적이므로, 이들 환자에 대하여 심전도 모니터링을 고려한다.

3) 당뇨병/고혈당

프로테아제 저해제 요법을 받는 HIV 감염 환자에 대한 시판 후 조사에서 새로 발현된 당뇨병, 기존 당뇨병의 악화, 고혈당이 보고되었다. 일부 환자들은 이러한 치료를 위해 인슐린 또는 경구 혈당강하제를 시작하거나 용량 조절을 해야 했다. 일부 증례에서, 당뇨병성 케톤산증이 발생하였다. 프로테아제 저해제 요법을 중단한 환자들에서, 고혈당이 일부 증례에서 지속되었다. 이러한 반응들은 실제 임상에서 자발적으로 보고되었으므로, 빈도 평가는 불가능하며, 프로테아제 저해제 요법과 이러한 이상 반응간 인과 관계를 확립하지 못하였다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이전에 이 약의 성분 중 하나에 임상적으로 유의한 과민 반응(예. 스티븐-존슨 증후군, 다형홍반 또는 독성 피부 발진)을 나타낸 환자 [4. 일반적 주의 1) 참고].

2) 청소율에 대해 CYP3A 또는 UGT1A1에 매우 의존적이며, 상호 작용하는 약물로 혈장 농도 의 증가가 중대한 및/또는 생명을 위협하는 이상 반응을 나타낼 수 있는 약물과의 병용투여 (표 1 참고).

3) CYP3A를 강하게 유도하고, 이 약의 노출 감소 및 유효성 감소로 이어질 수 있는 약물과 병용 투여 (표 1 참고). 다음 약물에 국한되지 않는다.

표 1: 이 약과 함께 사용하는 것이 금지된 약물

약물 계열

이 약과 함께 사용이 금지된 계열에 속하는 약물

임상적 의견

Alpha 1-Adrenoreceptor 길항제

알푸조신

알푸조신 농도를 증가시킬 수 있으며, 이로 인해 저혈압을 일으킬 수 있음

협심증 치료제(Antianginal)

라노라진

중대한 및/또는 생명을 위협하는 반응을 일으킬 수 있음

항부정맥제(Antiarrhythmics)

드로네다론

퀴니딘

드로네다론 농도를 증가시킬 수 있음

심부정맥과 같은 중대한 및/또는 생명을 위협하는 반응을 일으킬 수 있음

항통풍약(antigout)

콜히친

중대한 및/또는 생명을 위협하는 반응의 가능성으로 인해 신장 및/또는 간 손상 환자에게 금기

항마이코박테리아제 (Antimycobacterials)

리팜핀

리팜핀은 아타자나비르의 혈장 농도를 상당히 감소시켜 치료 효과 감소 및 내성 발현을 일으킬 수 있다.

항종양제(Antineoplastics)

이리노테칸

아타자나비르는 UGT1A1을 저해하며, 이리노테칸의 대사와 상호작용을 하여 이리노테칸 독성을 증가시킬 수 있다.

아팔루타마이드

아타자나비르 및 코비시스타트의 잠재적인 혈장 논도 감소로 인해 바이러스 반응이 상실되고 아타자나비르 또는 기타 프로테아제 저해제에 대한 내성 발생 가능성이 있다.

엔코라페닙

QT 간격 연장과 같은 심각한 이상 반응의 위험. 바이러스 반응 상실과 내성 발생 가능성이 있다.

이보시데닙

잠재적인 바이러스 반응 상실, 내성의 발생, QT 간격 연장과 같은 심각한 이상 반응의 발생 가능성이 있다.

항응고제:

직접작용 경구항응고제(DOACs)

다비가트란

다비가트란의 혈장 농도 증가로 인한 출혈 위험 증가

항혈소판제

티카그렐러

티카그렐러의 혈장 농도 증가로 인한 출혈 위험 증가

항정신병제(Antipsychotic)

루라시돈

중대한 및/또는 생명을 위협하는 반응의 가능성

벤조디아제핀

트리아졸람, 경구 투여 미다졸람a

트리아졸람 및 경구 투여 미다졸람은 CYP3A4에 의해 광범위하게 대사된다.

트리아졸람 또는 경구 투여 미다졸람을 아타자나비르와 병용 투여할 경우, 이러한 벤조디아제핀계 약물의 농도를 상당히 증가시킬 수 있다.

진정 또는 호흡 억제의 정도 또는 지속 기간 증가 등 중대한 및/또는 생명을 위협하는 사건을 나타낼 수도 있다.

칼슘 채널 차단제

베프리딜

중대한 및/또는 생명을 위협하는 반응을 일으킬 수 있음

맥각 유도체

디하이드로에르고타민, 에르고타민, 메틸에르고노빈

말초 혈관 연축과 사지 및 기타 조직 허혈의 특징을 가진 급성 맥각 독성 등의 중대한 및 생명을 위협하는 사건의 가능성

GI 운동제

시사프라이드

심 부정맥 등의 중대한 및/또는 생명을 위협하는 반응의 가능성

C형 간염 직접작용 항바이러스제

엘바스비르/그라조프레비르

OATP1B1/3 저해로 인한 그라조프레비르 혈장농도의 유의한 증가로 ALT 상승 위험 증가 가능성

글레카프레비르/피브렌타스비르

글레카프레비르 및 피브렌타스비르의 혈장농도 증가로 인한 ALT 상승 위험 증가

생약 제제

St. John’s wort (Hypericum perforatum)

St. John’s wort를 함유한 제품과 이 약의 병용 투여는 치료 효과 감소 및 내성 발현을 일으킬 수 있다.

지질 조절제

HMG-CoA 환원효소 억제제

로바스타틴, 심바스타틴

횡문근 융해를 포함한 근육병과 같은 중대한 반응의 가능성

호르몬 피임제

드로스피레논/에티닐에스트라디올

고칼륨혈증을 유발할 수 있는 드로스피레논 농도 상승 가능성

신경이완제

피모자이드, 쿠에티아핀

심장 부정맥 등의 중대한 및/또는 생명을 위협하는 반응의 가능성

비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제

네비라핀

네비라핀 은 아타자나비르 노출을 상당히 감소시켜, 치료 효과의 감소 및 내성 발현을 일으킬 수 있다. 네비라핀 노출 증가로 인한 네비라핀과 관련된 이상 반응의 잠재적 위험.

Phosphodiesterase-5 (PDE-5) 저해제

폐 동맥 고혈압 치료를 위해 투여한 실데나필b, 아바나필

실데나필과 관련된 이상반응의 가능성(시력 이상, 저혈압, 지속발기증 및 실신을 포함).

아바나필의 안전하고 효과적인 용량이 확립되어 있지 않기 때문에 아바나필과 병용하지 않는다.

프로테아제 저해제

인디나비르

리토나비르 또는 리토나비르 함유제제

아타자나비르와 인디나비르는 모두 간접적인(비결합) 고빌리루빈혈증과 관련이 있다.

강력한 CYP3A 억제제인 리토나비르와 병용시 아나타자비르의 혈장 농도가 증가할 수 있다.

항경련약물(anticonvulsants)

카바마제핀, 페니토인, 페노바비탈

CYP3A를 유도하는 항경련약물(카바마제핀, 페니토인, 페노바비탈)은 코비시스타트 및 아타자나비르의 혈장 농도를 감소시켜 이 약의 치료효과 소실 및 아타자나비르 내성 발현을 일으킬 수 있다

a 비경구 투여한 미다졸람에 대해서는 5. 상호작용, 표 6을 참고한다.

b 발기 부전에 대해 투여한 실데나필에 대해서는 5. 상호작용, 표 6을 참고한다.

3. 이상 반응

• 심장 전도 비정상 [1. 경고, 2) 참고]

• 발진 [4. 일반적주의, 1) 참고]

• 혈청 크레아티닌에 대한 영향 [4. 일반적주의, 2) 참고]

• 테노포비르디소프록실푸마르산염과 함께 사용시 신 손상의 새로운 발현 또는 악화 [4. 일반적주의, 3) 참고]

• 신장 결석 및 담석증 [4. 일반적주의, 4) 참고]

• 간독성 [4. 일반적주의, 5) 참고]

• 고빌리루빈혈증 [4. 일반적주의, 8) 참고]

1) 성인에 대한 임상 시험

임상 시험은 다양한 조건에서 실시되므로, 한 약물의 임상 시험들에서 관찰되는 이상 반응 발생율은 다른 약물의 임상 시험에서의 발생율과 직접 비교할 수 없으며, 실제 관찰되는 발생율을 반영하지 못할 수도 있다.

단일 성분으로 병용 투여한 아타자나비르 및 코비시스타트의 안전성은 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 692 명의 HIV-1에 감염된 피험자를 대상으로 한 다음의 제3상 시험인 시험 114의 144주 자료에 근거하였다.

• 아타자나비르를 코비시스타트 및 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용 투여 (N=344) 또는

• 아타자나비르를 리토나비르 및 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용 투여 (N=348).

아타자나비르를 코비시스타트와 병용 투여하는 군에서 시험 대상자의 ≥5%에서 보고된 가장 흔한 이상반응 (등급 2-4)은 황달(6%), 발진(5%) 이었다.

중증도와 관계없이, 이상 반응으로 인해 시험약 투여를 중단한 시험 대상자의 비율은 아타자나비르를 코비시스타트와 병용한 군과 아타자나비르를 리토나비르와 병용한 군 모두 11%였다. 표 2는 임상 114에서 아타자나비르를 코비시스타트와 병용한 군에서 시험 대상자 2% 이상에서 발생한 이상 반응 빈도를 나타낸 것이다 (Grade 2-4).

표 2: 임상 114에서(144주 분석) 아타자나비르를 코비시스타트와 병용한 군에서 HIV-1에 감염된 치료 경험이 없는 성인의 2% 이상에서 보고된 특정 이상반응a (Grades 2-4)

아타자나비르를 코비시스타트 및 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용 (n=344)

아타자나비르를 리토나비르 및 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용 (n=348)

황달

6%

3%

발진b

5%

4%

공막 황달

4%

2%

구역

2%

2%

설사

2%

1%

두통

2%

1%

a 이상반응의 빈도는 시험약에 의한 Grades 2-4 이상반응에 근거한다.

b 발진은 알러지성 피부염, 약물 과민반응, 전신 가려움증, 호산성 농포성 모낭염, 발진, 전신 발진, 반점성 발진, 반구진 발진, 홍역상 발진, 구진성 발진, 두드러기를 포함한다.

흔하지 않은 이상반응

아타자나비르를 코비시스타트 및 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용 투여한 시험 대상자의 2% 미만에서 발생한 중등도 이상(Grade 2 이상)의 특정 이상반응의 목록은 아래와 같다. 이러한 이상반응들은 잠재적 인과 관계에 대한 시험자 평가로 포함되었으며, 중대한 것으로 간주되거나, 아타자나비르를 코비시스타트와 병용 투여한 시험 대상자 >1명에서 보고되고, 아타자나비르를 리토나비르와 병용 투여한 군에 비해 더 높은 빈도로 보고되어 이 목록에 포함되었다.

위장관 이상반응: 구토, 상복부 통증

전신 이상 및 투여 부위 이상: 피로

근골격계 및 결합 조직 이상: 횡문근융해

신경계 이상: 두통

정신계 이상: 우울, 비정상적 꿈, 불면증

신장 및 비뇨계 이상: 신장병, 후천성 Fanconi 증후군, 신장결석증

실험실적 이상

임상 114에서 아타자나비르를 코비시스타트와 병용한 군에서 시험 대상자의 2% 이상에서 발생한 실험실적 이상반응(Grade 3-4)의 빈도를 표 3에 제시하였다.

표 3: 임상 114에서 아타자나비르를 코비시스타트와 병용 투여한 군에서 HIV-1에 감염된 치료 경험이 없는 성인의 2% 이상에서 보고된 실험실 비정상(144주 통합 분석)

실험실 파라미터

비정상

144주 아타자나비르를 코비시스타트 및 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용 (n=344)

144주 아타자나비르를 리토나비르 및 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용

(n=348)

총 빌리루빈(>2.5 x ULN)

73%

66%

크레아티닌 키나제

(≥10.0 x ULN)

8%

9%

요잠혈 RBC (혈뇨) (>75RBC/HPF)

6%

3%

ALT (>5.0 x ULN)

6%

3%

AST (>5.0 x ULN)

4%

3%

GGT (>5.0 x ULN)

4%

2%

혈청 아밀라제a (>2.0 x ULN)

4%

2%

요당 (당뇨 ≥ 1000 mg/dL)

3%

3%

호중구 (1.5배인 시험 대상자들에 대해, 리파제 검사도 실시하였다. 아타자나비르를 코비시스타트와 병용 투여한 군(N=46) 및 아타자나비르를 리토나비르와 병용 투여한 군(N=35)에서 발생한 리파제 상승(Grade 3-4)의 빈도는 각각 7%와 3%였다.

혈청 크레아티닌 상승: 코비시스타트는 이 약의 한 성분으로, 실제 신장 사구체 기능에 영향을 미치지 않으면서 크레아티닌의 세뇨관 배설의 저해로 인해 평가된 크레아티닌 클리어런스를 감소시키고, 혈청 크레아티닌을 증가시키는 것으로 나타났다. 임상 114에서, 혈청 크레아티닌 상승 및 평가된 크레아티닌 클리어런스 감소는 아타자나비르를 코비시스타트와 병용한 군에서 치료 초기에 발생하였고, 그 이후 안정화되었다. 144주간 투여 후 Cockcroft-Gault 법으로 평가한 사구체 여과율(eGFR)의 평균 (± SD) 변화는 아타자나비르를 코비시스타트와 병용한 군에서 −15.1 ± 16.5 mL/min였고, 아타자나비르를 리토나비르와 병용한 군에서 −8.0 ± 16.8 mL/min였다.

혈청 지질

총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 및 중성지방의 베이스라인으로부터의 변화를 표 4에 나타내었다. 두 군 모두, 혈청 지질에 대한 평균값은 각 실험실 검사에 대한 정상 범위에 속하였다. 이러한 변화의 임상적 유의성은 알려지지 않았다.

표 4: 임상 114에서(144주 분석) 아타자나비르를 코비시스타트 및 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용하거나, 아타자나비르를 리토나비르 및 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용한 HIV-1에 감염된 치료 경험이 없는 성인에서 보고된 지질 수치, 베이스라인으로부터의 평균 변화

아타자나비르를 코비시스타트 및 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용

아타자나비르를 리토나비르 및 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용

베이스라인 mg/dL

144주에 베이스라인으로부터의 변화a

베이스라인 mg/dL

144주에 베이스라인으로부터의 변화a

총 콜레스테롤(공복)

163

[N=219]

+11

[N=219]

165

[N=227]

+13

[N=227]

HDL 콜레스테롤(공복)

43

[N=218]

+7

[N=218]

43

[N=228]

+6

[N=228]

LDL 콜레스테롤(공복)

102

[N=218]

+11

[N=218]

104

[N=228]

+16

[N=228]

중성지방(공복)

130

[N=219]

+14

[N=219]

131

[N=227]

+14

[N=227]

a 베이스라인으로부터의 변화는 베이스라인과 144주 수치가 모두 있는 환자에서 베이스라인으로부터의 환자 내 변화 평균이며, HMG-CoA reducatase 저해제 약물을 투여하고 있는 시험 대상자는 제외한다.

시판 후 경험

아타자나비르 승인 이후 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 이것은 크기가 알려지지 않은 인구 집단에서 자발적으로 보고되었으므로, 빈도를 추정 할 수 없다. 이 이상반응은 중대성, 보고 빈도, 아타자나비르에 대한 인과 관계 또는 이러한 요인들의 조합으로 인해 선택되었다.

전신 : 부종

심혈관계 : 2도 방실차단, 3도 방실차단, 좌각차단, QTc 연장, Torsades de Pointes

소화기계 : 췌장염

간 : 간기능 비정상

간담도계 질환 : 담석, 담낭염, 담즙 정체

대사 및 영양 질환 : 고혈당증, 당뇨

근골격계 : 관절통

신장 및 비뇨기 질환 : 신장 결석, 간질 신장염, 만성 신장 질환

피부 및 부속기관 : 가려움증, 탈모증, 반구진성 발진, 혈관 부종

4. 일반적 주의

1) 발진

스티븐-존슨 증후군, 다형 홍반 및 약물 발진, 호산구 증가증 및 전신 증상(drug ras