프레지스타정400밀리그램(다루나비르에탄올레이트)

(2) 간독성 : 다루나비르/리토나비르에 대해 약물유발성 간염(예, 급성간염, 세포용해간염)이 보고되었다. 임상개발프로그램(N=3,063) 실시 중 다루나비르/리토나비르와 병용투여를 받은 환자의 0.5%에서 간염이 보고되었다. 만성 활성 B형 또는 C형 간염을 포함한 간기능 장애를 이미 가진 환자에서는 간기능이상(중증 간장계 이상반응 포함)의 위험성을 증가시킨다.

시판 후 사례에서 간손상(몇 건의 사망 포함)이 보고되었다. 일반적으로 이러한 간손상은 다제 병용 약제를 투여 받는 진행된 HIV-1 환자가 B형 또는 C형 간염에 감염 및/또는 면역 재구성 증후군(immune reconstitution syndrome)이 발병하는 등의 중복이환을 가지는 경우에 발생하였다. 다루나비르/리토나비르와의 인과관계는 확립되지 않았다 (5. 일반적 주의 항 참조).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

(1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

(2) 중증(Child-Pugh Class C)의 간장애 환자

(3) 이 약과 저용량의 리토나비르와 리팜피신 또는 St. John's wort(Hypericum perforatum)을 포함하는 생약제제는 CYP3A 유도로 인해 다루나비르의 혈장농도를 감소시켜 치료효과 감소 및 내성발현을 초래할 수 있으므로 이 약을 복용하는 동안에는 사용하지 않는다.

(4) 로피나비르/리토나비르 복합 제제는 이 약과 병용하지 않는다(병용할 경우 다루나비르의 혈중 농도를 크게 감소시킨다. 이는 이 약의 치료효과를 감소시킬 수 있다.). 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/테노포비르 복합제제와 병용투여는 금기이다.

(5) 다루나비르, 리토나비르는 사이토크롬 P450 3A(CYP3A)의 저해제이다. 약물의 클리어런스가 CYP3A에 크게 영향을 받고, 혈장농도의 변화가 중대한 그리고/또는 생명을 위협하는 반응을 나타내는(좁은 치료역을 가진) 약제와 다루나비르/리토나비르를 병용투여해서는 안 된다. 이러한 약제의 예로는 알푸조신, 항히스타민제(아스테미졸, 테르페나딘), 콜키신(신장애 그리고/또는 간장애 환자), 다폭세틴, 드로네다론, 엘바스비르/그라조프레비르, 맥각 알칼로이드 유도체(디하이드로 에르고타민, 에르고노빈, 에르고타민, 메틸에르고노빈), 이바브라딘, 위장관운동 조절제(시사프라이드), 신경이완제(피모자이드, 서틴돌), 진정/수면제(경구 미다졸람, 트리아졸람), HMG-CoA 환원효소 저해제 (심바스타틴, 로바스타틴), PDE-5 억제제 (아바나필, 폐동맥 고혈압 치료를 위한 실데나필), 쿠에티아핀, 항응고제(리바록사반), 항종양제(닐로티닙) 가 있다(사용상의 주의사항 “6. 약물상호작용” 항 참조).

(6) 이 약은 리토나비르 100mg과 병용투여를 하므로, 리토나비르의 금기환자에 해당하는 환자도 본 약물을 투여하지 않는다(리토나비르에 대한 제품설명서도 함께 참고할 것).

(7) 3세 미만의 소아

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

(1) 간장애 환자 (만성활동성 B형 또는 C형 간염을 비롯한 기존 간장애 환자는 중증의 간 이상반응을 비롯한 간기능 이상에 대한 위험이 증가한다. 경증 및 중등도 간장애를 가지는 피험자에서 이 약의 항정상태 약물동태학 파라미터가 건강한 피험자의 파라미터와 유사하게 나타난 것에 근거하여, 경증 및 중등도 간장애 환자에서의 용량 조정은 필요하지 않다.)

(2) 이 약과 병용 투여시 신중히 투여해야 하는 약물을 복용하는 경우 (사용상의 주의사항 “6. 약물상호작용” 항 참조)

(3) 이 약은 황색5호를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

4. 이상반응

안전성 평가는 다루나비르/리토나비르를 투여한 제2b상 임상연구(POWER 1,2,3(TMC114-C213, TMC114-202, TMC114-C215), TMC114-C208)과 제3상 임상 연구(ARTEMIS(TMC114-C211), TITAN( TMC114-C214), TMC114-C209, DUET-1 (TMC125-C206), DUET-2 (TMC125-C216))의 총 3063명에서 보고된 안전성 자료에 근거하였다.

임상시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되므로 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생율과 직접적으로 비교할 수 없으며 그 비율은 실제 의료환경에서 관찰되는 비율과 상이할 수 있다.

이 약은 리토나비르와 병용하는 약으로 리토나비르 관련 이상반응에 대해서는 리토나비르의 제품설명서를 참고한다.

(1) 임상시험 : 항레트로바이러스제 치료 경험이 없는 성인

안전성 평가는 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 피험자 689명에서의 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 투여와 로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg 투여를 비교하는 192주 TMC114-C211 제3상 임상시험의 모든 안전성 자료에 근거하였다. 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회군 및 로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg군의 피험자의 총 환자 평균 노출년수는 각각 1072.0년 및 1021.4년 이었다.

다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 치료 동안 보고된 이상약물반응(ADR)의 대부분은 경증이었다. 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회에서의 가장 빈번하게 보고된 (≥ 5%) 중등도 에서 중증(등급 2-4)의 이상약물반응은 설사와 두통, 복통이었다. 가장 빈번하게 보고된(≥1%) 3또는 4등급의 이상약물반응은 실험실적 이상과 관련되었다. 이외의 3, 4등급의 이상반응은 1% 미만의 피험자에서 보고되었다. 다루나비르/리토나비르 군의 2.3% 피험자가 이상약물반응으로 인하여 치료를 중단하였다.

항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에서의 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 투여시 나타난 중등도(등급 (2) 이상의 이상약물반응은 다음 표와 같다.

표 1. 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 피험자에서 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 에서의 중등도(등급 2) 이상의 이상약물반응* (192주)

무작위배정시험 TMC114-C211

기관분류, %

다루나비르/리토나비르 800/100 1일 1회+TDF/ FTC (343명)

로피나비르/리토나비르 1일 800/200mg +TDF/FTC (346명)

신경계 장애

두통

6.7%

5.5%

위장관 장애

복통

5.8%

6.1%

급성 췌장염

0.6%

0.6%

설사

8.7%

15.9%

소화불량

0.3%

0.3%

헛배부름

0.9%

0.9%

구역

4.1%

3.8%

구토

2.0%

3.5%

피부 및 피하 조직 장애

+혈관부종

0.6%

0%

가려움증

1.2%

0.9%

발진

2.9%

4.6%

스티븐스-존슨 증후군

0.3%

0%

+두드러기

1.2%

0.6%

근골격계 및 결합조직 장애

근육통

0.6%

1.4%

+뼈괴사

0.3%

0%

대사 및 영양계 장애

식욕 감퇴

1.5%

0.9%

당뇨병

0.6%

0.9%

일반 장애 및 주사부위 반응

무력증

0.9%

0%

피로

0.9%

2.9%

면역계 장애

+(약제)과민반응

0.6%

1.4%

면역 재구성 증후군

0.3%

0.3%

간담도계 장애

급성 간염

0.3%

0.9%

정신계 장애

비정상적인 꿈

0.3%

0.3%

TDF = 테노포비르 (tenofovir disoproxil fumarate)

FTC = 엠트리시타빈(emtricitabine)

* ADR로 보고된 실험실적 이상반응을 제외함

+시판 후 조사로 확인된 이상반응.

실험실적 이상

항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에서 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 치료시 나타난 등급 2-4의 실험실적 이상은 다음 표와 같다.

표 2. 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에서 등급 2-4의 실험실적 이상*

(192주)

무작위배정 시험

TMC114-C211

실험실적 평가 변수

%

기준

다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일1회

+TDF/FTC

(343명)

로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg

+TDF/FTC

(346명)

ALT

등급 2

> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN

8.8%

9.4%

등급 3

> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN

2.9%

3.5%

등급 4

> 10.0 X ULN

0.9%

2.9%

AST

등급 2

> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN

7.3%

9.9%

등급 3

> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN

4.4%

2.3%

등급 4

> 10.0 X ULN

1.2%

2.6%

ALP

등급 2

> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN

1.5%

1.5%

등급 3

> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN

0%

0.6%

등급 4

> 10.0 X ULN

0%

0%

고빌리루빈혈증

등급 2

>1.5 ~ ≤2.5 X ULN

2.5 ~ ≤5.0 X ULN

5.0 X ULN

0%

0%

중성지방

등급 2

500-750 mg/dL

2.6%

9.9%

등급 3

751-1200 mg/dL

1.8%

5.0%

등급 4

> 1200 mg/dL

1.5%

1.2%

*총콜레스테롤

등급 2

240-300 mg/dL

22.9%

27.1%

등급 3

> 300 mg/dL

1.5%

5.5%

*저밀도 지단백 콜레스테롤

등급 2

160-190 mg/dL

14.1%

12.3%

등급 3

≥ 191 mg/dL

8.8%

6.1%

증가된 당 수치

등급 2

126-250 mg/dL

10.8%

9.6%

등급 3

251-500 mg/dL

1.2%

0.3%

등급 4

> 500 mg/dL

0%

0%

췌장 리파아제

등급 2

> 1.5 ~ ≤ 3.0 X ULN

2.6%

1.7%

등급 3

> 3.0 ~ ≤ 5.0 X ULN

0.6%

1.2%

등급 4

> 5.0 X ULN

0%

0.9%

췌장 아밀라제

등급 2

> 1.5 ~ ≤ 2.0 X ULN

4.7%

2.3%

등급 3

> 2.0 ~ ≤ 5.0 X ULN

4.7%

4.1%

등급 4

> 5.0 X ULN

0%

0.9%

TDF = 테노포비르(tenofovir disoproxil fumarate)

FTC = 엠트리시타빈(emtricitabine)

* 등급 4 자료는 AIDS 등급 scale에서 적용가능하지 않음

(2) 임상시험 : 항레트로바이러스제 치료경험이 있는 성인

안전성 평가는 항레트로바이러스 치료 경험이 있는 성인 피험자 595명에서의 다루나비르/리토나비르 600/100 mg 1일 2회 투여와 로피나비르/리토나비르 400/100 mg 1일 2회 투여를 비교하는 TMC114-C214 제3상 임상시험의 모든 안전성 자료에 근거하였다. 다루나비르/리토나비르 600/100 mg 1일 2회군 및 로피나비르/리토나비르 400/100 mg 1일 2회군의 피험자의 총 환자 평균 노출년수는 각각 462.5년 및 436.1년 이었다.

다루나비르/리토나비르를 투여한 치료 기간 동안에 보고된 이상약물반응(ADR)의 대부분은 경증이었다. 가장 빈번한(≥ 5%) 중등도에서 중증(등급 2-4)의 이상약물반응은 설사, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 구역, 발진, 복통, 구토, 간효소증가 이었다. 가장 빈번한(≥ 1%) 중증의 3, 4등급 이상약물반응은 실험실적 이상이었다. 이외의 3, 4등급 이상약물반응은 1% 미만의 피험자에서 보고되었다. 다루나비르/리토나비르 군의 4.7% 의 피험자가 이상약물반응으로 인하여 치료를 중단하였다.

항레트로바이러스 치료 경험이 있는 HIV-1 감염 성인에서의 다루나비르/리토나비르 600/100 mg 1일 2회에서의 최소 중등도(등급 2) 이상의 이상약물반응은 다음 표와 같다.

표 3. HIV-1 감염 성인에서의 다루나비르/리토나비르 600/100 mg 1일 2회에서의 중등도(등급 2) 이상의 이상약물반응*

무작위배정시험 TMC114-C214 (96주)

기관분류

다루나비르/리토나비르 600/100mg 1일 2회+OBR (298명)

로피나비르/리토나비르 400/100 mg 1일 2회+OBR

(297명)

신경계 장애

두통

2.7%

3.0%

위장관 장애

복부 팽창

2.0%

0.3%

복통

5.7%

2.7%

급성 췌장염

0.3%

0.3%

설사

14.4%

19.9%

소화불량

2.0%

1.0%

헛배부름

0.3%

1.0%

구역

7.0%

6.4%

구토

5.4%

2.7%

피부 및 피하 조직 장애

소양증

1.0%

1.0%

발진

5.0%

2.0%

두드러기+

0.3%

0%

근골격계 및 결합조직 장애

근육통

1.0%

0.7%

대사 및 영양계 장애

식욕 감퇴

1.7%

2.0%

당뇨병

1.7%

0.3%

일반 장애 및 투여부위 반응

무력증

3.4%

1.0%

피로

2.0%

1.3%

면역계 장애

면역 재구성 증후군

0.3%

0%

생식계 및 유방 장애

여성형유방증

0.3%

0.3%

정신계 장애

비정상적인 꿈

0.7%

0%

OBR = 최적지지요법(Optimized background regimen)

* 이상반응으로 보고된 실험실적 이상치를 제외함

+ 시판 후 사례에서 확인된 이상반응

실험실적 이상

항레트로바이러스 치료 경험이 있는 HIV-1 감염 성인에서 다루나비르/리토나비르 600/100 mg 1일 2회 치료시 나타난 등급 2-4의 실험실적 이상은 다음 표와 같다.

표 4. 항레트로바이러스 치료 경험이 있는 HIV-1 감염 성인에서 등급 2-4의 실험실적 이상

무작위배정시험 TMC114-C214 (96주)

실험실적 평가 변수

기준

다루나비르/리토나비르 600/100 mg 1일 2회+OBR

(298명)

로피나비르/리토나비르 400/100 mg 1일 2회+OBR

(297명)

ALT

등급 2

> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN

6.9%

4.8%

등급 3

> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN

2.4%

2.4%

등급 4

> 10.0 X ULN

1.0%

1.7%

AST

등급 2

> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN

5.5%

6.2%

등급 3

> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN

2.4%

1.7%

등급 4

> 10.0 X ULN

0.7%

1.7%

ALP

등급 2

> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN

0.3%

0%

등급 3

> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN

0.3%

0.3%

등급 4

> 10.0 X ULN

0%

0%

고빌리루빈혈증

등급 2

>1.5 ~ ≤2.5 X ULN

2.5 ~ ≤5.0 X ULN

5.0 X ULN

1200 mg/dL

3.1%

6.2%

총콜레스테롤*

등급 2

240-300 mg/dL

24.9%

23.2%

등급 3

> 300 mg/dL

9.7%

13.5%

저밀도 지단백 콜레스테롤*

등급 2

160-190 mg/dL

14.4%

13.5%

등급 3

≥ 191 mg/dL

7.7%

9.3%

증가된 당 수치

등급 2

126-250 mg/dL

10.0%

11.4%

등급 3

251-500 mg/dL

1.4%

0.3%

등급 4

> 500 mg/dL

0.3%

0%

췌장 리파아제

등급 2

> 1.5 ~ ≤ 3.0 X ULN

2.8%

3.5%

등급 3

> 3.0 ~ ≤ 5.0 X ULN

2.1%

0.3%

등급 4

> 5.0 X ULN

0.3%

0%

췌장 아밀라제

등급 2

> 1.5 ~ ≤ 2.0 X ULN

6.2%

7.3%

등급 3

> 2.0 ~ ≤ 5.0 X ULN

6.6%

2.8%

등급 4

> 5.0 X ULN