유소릭정80밀리그램(페북소스타트)

심혈관계 안전성 연구(CARES)에서 심혈관계 질환이 있는 통풍 환자를 알로푸리놀로 치료할 때보다 이 약으로 치료할 때 심혈관계 사망률이 높게 보고되었다. 이 약의 투여 여부를 결정할 때에는, 이 약의 위험성과 유익성을 고려하여야 한다. 주요 심혈관질환(예: 심근경색, 뇌졸중 또는 불안정 협심증)이 있는 환자는 다른 적절한 치료가 가능하다면, 이 약의 투여를 피해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 부형제에 대하여 과민반응이 있는 환자

2) 메르캅토푸린, 아자치오프린을 투여하고 있는 환자

3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간질환 또는 그 병력이 있는 환자 (투여시 정기적인 간기능 검사를 실시할 것을 권장한다.)

2) 갑상선 기능에 변화가 있는 환자 (장기 공개 임상시험에서 이 약을 장기 투여한 환자의 5.0%에서 갑상선 자극호르몬(TSH) 농도가 >5.5μIU/mL 상승하였다.)

3) 허혈성 심장질환 또는 울혈성 심부전 환자

4) 테오필린을 투여하고 있는 환자 (건강한 성인에게 이 약 80mg과 테오필린 400mg을 병용투여 했을 때 이 약과의 어떠한 약동학적 상호작용도 관찰되지 않았다. 페북소스타트 80mg은 테오필린을 투여받고있는 환자에게 테오필린의 혈중농도 상승에 대한 위험 없이 병용 투여할 수 있다. 그러나 병용투여시 소변으로 배출되는 1-메틸잔틴(테오필린의 대사체)의 양이 약 400배 증가하였다. 1-메틸잔틴의 장기적인 인체 노출에 대한 안전성 정보는 알려진 바가 없으므로 병용 시 주의한다.)

5) 장기 이식 수령자(4. 일반적 주의항 참조)

6) 주요 심혈관계 질환(예: 심근경색, 뇌졸중 또는 불안정 협심증) 혹은 뇌혈관 질환 병력이 있는 환자

7) 요산 생성 속도가 높은 환자(예, 악성질환 및 이를 치료 중인 환자, 레쉬-니한 증후군)(드물게 요중 잔틴의 절대 농도가 상승하여 요로에 침착된다.)

4. 이상반응

1) 무작위 비교임상시험

제2상, 3상 임상시험에서 2,757명의 환자가 이 약 1일 40mg 또는 80mg을 투여 받았다. 1일 40mg을 559명이 6개월 이상 투여받았다. 1일 80mg을 1,377명이 6개월 이상, 674명이 1년 이상, 515명이 2년 이상 투여받았다. CARES임상시험에서 총 3,098명의 환자가 이 약 40mg 또는 80mg을 투여 받았으며 그 중 2,155명은 1년 이상, 1,539명은 2년 이상 이 약을 투여 받았다. FAST 임상시험에서 총 3,001 명의 환자가 이 약 80mg 또는 120mg 을 투여 받았으며, 대부분이 (97.5%) 80mg을 복용하였다. 무작위연구 치료에 노출된 기간(무작위배정부터 약 중단까지의 기간)의 중앙값은 이 약 투여군에서 1,227 일이었다.

가장 흔한 이상반응 : 3개의 6개월 또는 12개월 동안 무작위배정, 비교임상시험(핵심 임상시험 3건)에서 보고된 연구자가 관찰한 가장 흔한 약물과 관련된 이상반응은 표1과 같다. 간기능 이상으로 임상시험을 중단한 환자는 40mg 투여군에서 1.8%, 80mg 투여군에서 1.2%, 알로푸리놀 투여군에 0.9%였다. 기타로 위약보다 0.5%이상 높게 보고되지는 않았지만 이 약 투여군에서 어지러움이 1%이상 보고되었다. CARES 임상시험에서 간기능 이상과 설사는 이 약 투여군이 알로푸리놀 군보다 0.5%이상 높은 비율은 아니었으나 1%이상 이였다. FAST 임상시험에서의 흔한 약물과 관련된 이상사례는 설사, 두통, 발진, 오심, 피로, 간 기능 시험 이상, 관절통, 어지러움, 사지 통증, 통풍, 근육통, 소양증, 호흡 곤란이 이 약 투여군에서 1% 이상 보고되었다. 이러한 약물과 관련된 이상사례는 이 약의 예측 가능한 부작용이었다.

[표1] 비교임상시험에서 1%이상 및 위약보다 0.5%이상 높게 보고된 약물관련 이상반응

이상반응 (%)

위약

(134명)

페북소스타트

알로푸리놀

(1,277명)

1일 40mg

(757명)

1일 80mg

(1,279명)

간기능 이상

0.7%

6.6%

4.6%

4.2%

구역

0.7%

1.1%

1.3%

0.8%

관절통

0%

1.1%

0.7%

0.7%

발진

0.7%

0.5%

1.6%

1.6%

40~240mg의 용량 범위에서 실시된 2상 및 3상 임상시험에서 보고된 이상반응으로 1% 미만 보고된 약물관련 이상반응을 신체 기관별로 아래에 나타내었다.

- 혈액 및 림프계 이상 : 빈혈, 특발성 혈소판감소자색반병, 백혈구증가증/백혈구감소증, 호중구감소증, 범적혈구감소증, 비장비대, 저혈소판증

- 심장 이상 : 협심증, 심방세동/심방조동, 심장잡음, 심전도 이상, 심계항진, 동서맥, 빈맥

- 귀 및 미로계, 눈 이상 : 난청, 이명, 현기증, 시야흐림

- 위장관계 이상 : 복부팽만, 복통, 변비, 입안건조, 소화불량, 고창, 배변횟수 증가, 위염, 위식도 역류병, 위장관 불편감, 잇몸통증, 토혈, 과다염산증, 혈변배설, 구강궤양, 췌장염, 위궤양, 구토

- 전신 및 투여부위 이상 : 무력증, 흉통/흉부 불편감, 부종, 피로, 감정이상, 보행장애, 인플루엔자양 증상, mass, 통증, 갈증

- 간-담도계 이상 : 담석증/당남염, 간 지방증, 간염, 간비대

- 면역계 이상 : 과민증

- 감염 : 대상포진

- 대사 및 영양 이상 : 식욕부진, 식욕감소/식욕증가, 탈수, 당뇨, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 저칼륨혈증, 체중감소/체중증가

- 근골격계 및 결합조직 이상 : 관절염, 관절경직, 관절부종, 근육연축/근육단일수축/근육협착/근력약화, 근골격통/근육강직, 근육통

- 신경계 이상 : 미각변화, 균형이상, 뇌혈관사고, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 두통, 반불완전마비, 감각저하, 후각감퇴, 열공경색증, 기면, 정신장애, 편두통, 감각이상, 졸음, 일과성허혈발작, 떨림

- 정신계 이상 : 초조, 불안, 우울, 불면, 흥분성, 성욕 감소, 신경과민, 공황발작, 인격변화

- 비뇨-생식계 이상 : 혈뇨, 신석증, 빈뇨, 단백뇨, 신부전, 신기능 부족, 뇨절박, 뇨실금, 유방통, 발기부전, 여성형유방증

- 호흡기계 이상 : 기관지염, 기침, 호흡곤란, 코피, 비강건조, 부비동과다분비, 인두부종, 기도울혈, 재채기, 인후자극, 상기도감염

- 피부 및 피하조직계 이상 : 탈모증, 혈관부종, 피부염, 피부그림증(dermographism), 반상출혈, 습진, 모발 변색, 모발성장 이상, 땀과다증, 피부박리, 점상출혈, 광과민증, 가려움증, 자색반증, 피부변색/색소침착 변화, 피부병변, 액취이상, 두드러기

- 혈관계 이상 : 홍조, 안면홍조, 고혈압, 저혈압,

- 실험실적 검사 이상 : 활성형 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 연장, 크레아틴 증가, 중탄산염 감소, 나트륨 증가, EEG 이상, 포도당 증가, 콜레스테롤 증가, 중성지방 증가, 아밀라제 증가, 칼륨 증가, 갑상선자극호르몬 증가, 혈소판 감소, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, MCV 증가, 적혈구 감소, 크레아티닌 증가, 혈중요소 증가, 혈중 요소/크레아티닌 비율 증가, CPK 증가, ALP 증가, LDH 증가, PSA 증가, 뇨박출량 증가/감소, 림프구수 감소, 호중구수 감소, 백혈구수 증가/감소, 혈액응고검사 이상, 저밀도지단백 증가, 프로트롬빈 시간 연장, 뇨원주, 뇨중 백혈구 및 단백 양성

- 기타 : 타박상

2) 심혈관계 안전성

① 시판후 임상시험(CARES)에서 주요 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 또는 혈관질환을 수반한 당뇨병력이 있는 통풍환자를 대상으로 이 약과 알로푸리놀의 심혈관계 위험을 비교하였다. 시험은 무작위배정, 이중맹검, 알로푸리놀 대조, 비열등성 입증 시험으로 이 약 3,098명, 알로푸리놀 3,092명이 약물을 투여 받았고 일차평가변수 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 위험을 비교하였다.

1차 MACE 평가변수의 경우, 이 약 사용군은 알로푸리놀군에 비해 열등하지 않았으나, 심혈관계 사망률은 이 약 투여군이 알로푸리놀 대비 높았으며[위험비: 1.34, 95% 신뢰구간: 1.03, 1.73] 이 약(심혈관계 사망 134 명, 1년 동안 환자 100 명당 1.5명), 알로푸리놀(심혈관계 사망 100명, 1년 동안 환자 100 명당 1.1명)였다. 급성 심혈관계 사망은 알로푸리놀군(3,092명 중 56명, 1.8%)과 비교하여 이 약 사용군(3,098명 중 83명, 2.7%)이 높았으며 판결된 심혈관계 사망의 가장 흔한 원인이었다.

모든 원인 사망률은 심혈관계 사망의 높은 비율 때문에 알로푸리놀군(199 명 사망, 6.4 %, 1년 동안 환자 100 명당 2.2명) 보다 이 약 사용군(243명 사망, 7.8%, 1년 동안 환자 100 명당 2.6명) 에서 높게 나왔다.[위험비: 1.22, 95% 신뢰구간: 1.01, 1.47]

표 2: CARES 연구의 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 발생률

페북소스타트

N=3098

알로푸리놀

N=3092

누적위험함수비율

발병 환자 N (%)

1년 동안 환자 100명당 N

발병 환자 N (%)

1년 동안 환자 100명당 N

95%

신뢰구간

MACE(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중 또는 급성 관상동맥 재건술을 포함한 불안정형 협심증)

335

(10.8)

3.8

321

(10.4)

3.7

1.03

(0.89, 1.21)

심혈관계 사망

134 (4.3)

1.5

100 (3.2)

1.1

1.34 (1.03, 1.73)

비치명적 MI

111 (3.6)

1.2

118 (3.8)

1.3

0.93 (0.72, 1.21)

비치명적 뇌졸중

71 (2.3)

0.8

70 (2.3)

0.8

1.01 (0.73, 1.41)

긴급 관상동맥 재혈관화에 따른 불안정한 협심증

49 (1.6)

0.5

56 (1.8)

0.6

0.86 (0.59, 1.26)

② 시판후 임상시험 (FAST)에서 적어도 한 개 이상의 심혈관계 위험 요소가 있으며, 알로푸리놀을 복용 중인 60 세 이상 만성 고요산혈증 환자를 대상으로 이 약과 알로푸리놀의 심혈관계 위험을 비교하였다. 연구는 전향적, 무작위배정, 공개, 평가변수 눈가림, 다기관, 비열등성 입증 시험으로 대상자들은 무작위배정 전 알로푸리놀 치료를 받았으며, 임상적 판단에 따라 필요 시 용량 조절이 가능하였다.

이 약 3,063 명, 알로푸리놀 군에 3,065 명 무작위배정되어 약물을 투여 받았고, 일차평가변수인 복합평가변수(심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 바이오마커-양성 급성 관동맥 증후군으로 인한 입원, 비치명적 뇌졸중)의 위험을 비교하였다.

일차 평가변수의 경우, 이 약 사용군(복합평가변수 발생 172 명, 1 년 동안 환자 100 명당 1.723 명)은 알로푸리놀군(복합평가변수 발생 241 명, 1 년 동안 환자 100 명당 2.054 명)에 비해 열등하지 않았다 [위험비: 0.85, 95% 신뢰구간: 0.70-1.03]. 또한, 일차 평가변수에 대해 심근경색, 뇌졸중, 급성 관동맥 증후군의 병력이 있었던 환자를 대상으로 하위그룹 분석을 진행한 결과, 두 군간 유사한 결과를 보였다.(이 약 투여군(65명(9.5%)), 알로푸리놀군(83명(11.8%)), [위험비: 1.02, 95% 신뢰구간: 0.74-1.42]. 이차 평가변수 중 심혈관계 사망률은 이 약 투여군(심혈관계 사망 62 명, 1 년 동안 환자 100 명당 0.610 명)이 알로푸리놀군(심혈관계 사망 82 명, 1 년 동안 환자 100 명당 0.677 명) 에 비해 열등하지 않았다. [위험비: 0.91, 95% 신뢰구간: 0.66, 1.27].

표 3: FAST 연구의 일차 평가변수 (복합평가변수) 및 심혈관계 사망률

페북소스타트

N=3063

알로푸리놀

N=3065

누적위험함수비율

발병환자 N (%)

1년동안 환자 100명당 N

발병환자 N (%)

1년동안 환자 100명당 N

95% 신뢰구간

복합평가변수 (심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 바이오마커-양성 급성 관동맥 증후군으로 인한 입원, 비치명적 뇌졸중)

172

(5.6)

1.723

241

(7.9)

2.054

0.85

(0.70-1.03)

심혈관계 사망

62

(2.0)

0.610

82

(2.7)

0.677

0.91

(0.66-1.27)

비치명적심근경색 또는 바이오마커-양성 급성 관동맥 증후군으로 인한 입원

77

(2.5)

0.767

98

(3.2)

0.824

0.94

(0.70-1.27)

비치명적 뇌졸중

58

(1.9)

0.574

80

(2.6)

0.670

0.87

(0.62-1.21)

모든 원인에 의한 사망

108

(3.5)

1.062

174

(5.7)

1.438

0.75

(0.59-0.95)

심부전으로 인한 입원

65

(2.1)

0.645

89

(2.9)

0.745

0.88

(0.64-1.21)

불안정, 신규 또는 악화 협심증으로 인한 입원

4

(0.1)

0.039

12

(0.4)

0.099

0.39

(0.13-1.22)

관상동맥재건술을 위한 입원

65

(2.1)

0.648

78

(2.5)

0.654

1.00

(0.72-1.39)

뇌혈관 재생을 위한 입원

2

(0.1)

0.020

8

(0.3)

0.066

0.30

(0.06-1.42)

일과성 허혈발작으로 인한 입원

18

(0.6)

0.177

23

(0.8)

0.191

0.94

(0.51-1.74)

비치명적 심정지로 인한 입원

2

(0.1)

0.020

6

(0.2)

0.050

NA

정맥 및 말초 동맥 혈관 혈전증으로 인한 입원

29

(0.9)

0.287

35

(1.1)

0.291

0.99

(0.61-1.62)

허혈의 증거가 없는 부정맥으로 입원

55

(1.8)

0.546

45

(1.5)

0.375

1.47

(0.99-2.18)

③ Anti-Platelet Trialists' Collaborations (APTC) (심혈관계 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중)에서 사전에 정의한 평가변수 중 하나인 심혈관계 이상반응 및 사망에 대해 무작위배정 비교 임상시험 및 장기 연장시험에서 판정하였다. 무작위배정 비교 3상 임상시험에서 1년 동안 환자 100명당 판정된 APTC 사건(event) 발생율은 다음과 같다. 위약군 0 (95% 신뢰구간 0.00-6.16), 이 약 40mg 투여군 0 (95% 신뢰구간 0.00-1.08), 이 약 80mg 투여군 1.09 (95% 신뢰구간 0.44-2.24), 알로푸리놀 투여군 0.60 (95% 신뢰구간 0.16-1.53).

장기 연장시험에서, 판정된 APTC 사건(event) 발생율은 이 약 80mg 투여군에서 0.97 (95% 신뢰구간 0.57-1.56), 알로푸리놀 투여군에서 0.58 (95% 신뢰구간 0.02-3.24) 이었다.

전반적으로 판정된 APTC 발생율이 이 약 투여군에서 알로푸리놀 투여군보다 높았다. 심근경색 및 뇌졸중에 대한 징후 및 증상을 주의깊게 모니터링하여야 한다.

3) 국내에서 실시된 임상시험

무작위배정 위약대조 임상시험에서 71명의 환자에게 4주 동안 이 약 40mg 또는 80mg을 투여하였을 때, 약물과 관련된 이상반응은 대부분 경증 또는 중등도였다. 이 약 투여시 약물과 인과관계가 있어 보이는 가장 흔하게 나타난 이상반응은 간기능 검사 이상으로 ALT상승 (14.1%), AST 상승 (9.9%) 이었다. 이를 제외하고는 모두 1명의 피험자에서 발생하였다.

4) 외국의 시판후 조사결과

생명을 위협하는 스티븐스-존슨 증후군, 독성