라이답연질캡슐25밀리그램(미도스타우린)

단독요법으로 그리고 화학요법과 병용하여 이 약을 투여 받은 환자에서 호중구 감소증이 발생했다(3. 이상반응 참조). 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 환자 대상 연구 중 발생한 중증 호중구 감소증 (ANC가 0.5 x 109/L미만)은 일반적으로 일시투약중단(회복될 때 까지)하거나 중단하면 가역적으로 회복되었다. 백혈구 수는 정기적으로 모니터링되어야 하며, 특히 치료를 시작할 때 모니터링 하도록 한다.

설명되지 않는 중증 호중구 감소증이 발생한 환자에서, 이 약의 치료는 용법용량의 표2 에 따라 ANC가 1.0 x 109/L이상이 될 때까지 일시중지 되어야 한다. 이 약과 관련된 것으로 의심되는 중증 호중구 감소증이 재발 혹은 지속되는 환자에서는 이 약을 중단하여야 한다(용법용량 참조).

모든 중대한 활동성 감염은 이 약의 단독요법을 시작하기 전에 모두 통제되어야 한다.

환자는 모든 기기-관련 감염을 포함하여 감염의 징후 및 증상에 대해 모니터링되어야 하고, 감염이 진단된 경우에는 즉시 적절한 치료를 실시하며 필요에 따라 이 약을 중단한다.

2) 심장 기능장애

증상이 있는 울혈성 심부전 환자들은 임상 연구에서 제외되었다. 이 약을 사용한 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 환자 대상 무작위배정 연구에서, 일부 치명적인 사례를 포함하여 울혈성 심부전(congestive heart failure, CHF)과 일시적인 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF)감소와 같은 심장 기능장애가 발생했다.

급성 골수성 백혈병 환자 대상 무작위배정 연구에서 이 약+표준화학요법군과 위약+표준화학요법군 간에 울혈성심부전의 차이는 관찰되지 않았다.

위험요인이 있는 환자에게는 이 약을 신중하게 사용하여야 하며, 기준시점(베이스라인) 및 치료 기간 동안 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF)을 평가하여 환자를 면밀하게 모니터링하여야 한다.

미도스타우린으로 치료받은 환자에서 QTc 연장의 빈도가 증가하였지만(3. 이상반응 참조) 이에 대한 작용 기전은 밝혀지지 않았다. QTc 연장의 위험(예: 병용 의약품 및/또는 전해질 불균형)이 있는 환자에 대한 주의가 필요하다. 이 약과 QT 간격을 연장시킬 수 있는 의약품을 동시에 복용하는 경우 심전도(ECG)를 통한 QT 간격 평가가 고려되어야 한다.

3) 폐 독성

이 약의 단독요법 또는 화학요법과 병용하여 치료 받은 환자에서, 간질성 폐질환(Interstitial lung disease, ILD) 및 폐렴이 발생했고 그 중 일부는 치명적이었다.

환자는 ILD 또는 폐렴을 시사하는 폐 증상에 대해 모니터링되어야 하며, 감염성 원인이 없음에도 ILD 또는 폐렴을 시사하는 3등급 이상의 폐 증상이 나타난 환자는 이 약을 중단하여야 한다.

4) 배-태아 독성 및 수유

임신한 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 안내 하여야 하며, 가임 여성에 대해서는 이 약으로 치료하기 전 7일 이내에 임신 테스트를 받고, 이 약 치료 기간 동안 그리고 치료 중단 후 최소한 4 개월 동안 효과적인 피임방법을 사용할 것을 권고하여야 한다.

이 약에 의해 수유영아에게 중대한 이상반응이 발생할 가능성이 있으므로 수유 중인 여성에 대해서는 이 약 치료 기간 동안 그리고 치료 중단 후 최소한 4 개월 동안 수유를 중단할 것을 권고하여야 한다(6. 가임여성, 임부 및 수유부에 대한투여 항 참조).

가임 여성 파트너가 있는 남성의 경우 이 약 치료 기간 동안 그리고 치료 중단 후 최소한 4개월 동안 효과적인 피임방법을 사용할 것을 권고하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 강력한 CYP3A4 유도제와 병용 투여하는 환자(예 : 리팜피신, 성요한풀(St. John’s Wort), 카르바마제핀, 엔잘루타미드, 페니토인 (5. 상호작용 참조)

3. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

① 급성 골수성 백혈병

FLT3 변이 양성을 나타내는 새로 진단받은 급성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 한 이 약(1 일 2 회, 1회 50 mg)의 안전성 평가는 717명의 환자가 참여한 제 3 상, 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약-대조 시험에 근거한다.

전체 노출 기간의 중앙값은 이 약+표준화학요법군 환자의 경우 42 일(2 ~ 576 일)이었고 위약+표준 화학요법군 환자의 경우에는 34 일(1 ~ 465 일)이었다.

유지단계에 진입한 환자 205 명의 경우(미도스타우린군이 120 명 그리고 위약군이 85 명), 유지단계에서 두 군의 노출 기간 중앙값은 11 개월이었다(미도스타우린군에서 16 ~ 520 일, 위약군에서 22 ~ 381 일).

이 약+표준 화학요법군에서 가장 빈번한(발생률 ≥ 30 %, 모든 등급, 북미 연구기관) 이상반응은 열성 호중구 감소증(83.4%), 오심(83.4%), 박리성 피부염(61.6%), 구토(60.7%), 두통 (45.9%), 점상 출혈(35.8%) 및 발열(34.5%)이었다. 가장 빈번한 3/4 등급의 이상반응(전체 연구기관)은 열성 호중구 감소증(83.5%), 림프구 감소증(20.0%), 기기 관련 감염 (15.7%), 박리성 피부염(13.6%), 고혈당증(7.0%) 및 오심(5.8%)이었다.

가장 빈번한 실험실 이상반응은 헤모글로빈 감소(97.3%), 절대호중구치(ANC) 감소(86.7%), ALT 증가(84.2%), AST 증가(73.9%), 그리고 저칼륨증(61.7%)이었다.

가장 빈번한 3/4 등급의 실험실 이상반응은 절대호중구치(ANC) 감소(85.8%), 헤모글로빈 감소(78.5%), ALT 증가(19.4%), 그리고 저칼륨증(13.9%)이었다.

중대한 이상반응 발생률은 이 약+표준화학요법군과 위약+표준화학요법군에서 유사하였다. 두 군 모두에서 가장 빈번한 중대한 이상반응은 열성 호중구 감소증 (16%)이었다.

이상반응으로 인해 중단한 경우는 이 약에서 3.1%, 위약군 환자에서 1.3%였다.

이 약 군에서 중단을 야기한 가장 빈번한 3/4 등급의 이상반응은 박리성 피부염(1.2 %)이었다.

② 진행성 전신성 비만세포증(공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병)

공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 환자에서 이 약(100mg 1일 2회)의 단독투여에 따른 안전성은 총 142명 환자를 대상으로 한 2건의 단일군, 공개, 다기관 임상 시험에 근거한다.

이 약의 노출기간 중앙값은 11.4개월이었다(범위: 0~81개월).

가장 빈번한 이상반응은 오심(82%), 구토(68%), 설사(51%), 말초 부종(35%), 피로(31%)였다.

가장 빈번한 3/4 등급의 이상반응은 피로(8.5%), 패혈증(7.7%), 폐렴(7%), 열성 호중구 감소증(7%), 설사(6.3%)였다.

가장 빈번한 비-혈액학적 실험실 이상은 고혈당증(93.7%), 총 빌리루빈 증가(40.1%), 리파아제증가(39.4%), AST 증가(33.8%), ALT 증가(33.1%)이었고, 가장 빈번한 혈액학적 실험실 이상은 절대 림프구수 감소(73.2%), 절대호중구수 감소(58.5%)였다.

가장 빈번한 3/4 등급의 실험실 이상은 절대 림프구수 감소(45.8%), 절대 호중구수 감소(26.8%), 고혈당증(19%) 그리고 리파아제증가(17.6%)였다.

이상반응에 기인한 용량조절(일시투약중지 또는 조정)이 환자의 31%에서 이루어졌다. 용량 변경을 야기한 가장 빈번한 이상반응(발생률≥5 %)은 오심 및 구토였다.

치료 중단을 야기한 이상반응은 환자의 9.2%에서 발생하였으며 가장 빈번한 이상반응 (발생률≥1 %)은 열성 호중구 감소, 오심, 구토 그리고 흉막 삼출이었다.

2) 임상시험의 이상반응 요약

이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 수록되어 있다. 각 기관계 분류 내에서, 이상반응은 빈도에 따라 정렬되며 가장 빈번한 반응이 첫 번째에 수록된다. 그리고 다음의 방식(CIOMS III)을 이용한 빈도 카테고리를 개별 이상반응에 사용하였다: 매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 ~ 450mes 인 환자는 25.4%였고, QTcF > 480mes인 환자는 4.7%였으며 베이스라인 대비 QTcF > 60ms인 환자는 6.3%였다. 급성 골수성 백혈병 환자 대상 무작위배정 위약대조 시험에서 QTc 연장을 보인 환자는 위약군보다 이 약 투여군에서 더 높았다(QTcF>480ms:10.1% 대 5.7%, QTcF>500ms:6.2% 대 2.6%, QTcF>60ms:18.4% 대 10.7%).

② 약동학적 특성

미도스타우린은 흡수성이 좋고 용해도가 낮은 물질이다. 두 가지 대사물질(CGP52421 및 CGP62221) 이 약리학적 활성을 보였다. 반복 투여 후 미도스타우린과 CGP62221의 약동학은 시간-의존적이며, 첫 주에 초기 농도 증가가 관찰된 후 항정 상태에 도달할 때까지(28일) 농도가 감소하였다. CGP52421의 농도는 미도스타우린 및 CGP62221만큼 현저하게 감소하지는 않았다.

(1) 흡수

경구 투여 후 미도스타우린의 절대적 생체이용률에 대해서는 알려져 있지 않다.

사람에서 경구 투여 후 미도스타우린의 흡수는 신속하였고, 총 방사능표지의 Tmax는 투여 후 1~3시간에 관찰되었다. 집단 약동학 분석에서 1회 50mg을 초과하는 용량으로 1일 2회 복용하였을 때 흡수량은 용량비례보다 적었다.

건강한 시험대상자에서, 음식과 함께 미도스타우린 50mg을 단회 투여했을 때 미도스타우린의 AUC는 20800 ng*h/ml으로 증가하였고, Cmax는 963 ng/ml으로 감소하였다. 이와 유사하게 CGP52521 및 CGP62221의 AUC는 각각 19000, 29200 ng*h/ml 로 증가, 그리고 Cmax는 172, 455 ng/ml으로 감소하였다.

고지방식이와 병행할 때에는 최고농도 도달시간이 지연되었다. 모든 개체에서 Tmax가 지연되었고, 미도스타우린의 Tmax중앙값은 3시간, CGP52421 및 CGP62221은 각각 6시간, 7시간이었다.

임상 시험에서, 가벼운 식사와 함께 투여했을 때 이 약의 유효성 및 안전성이 평가되었다. 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 환자에서, 식후에 미도스타우린 100mg을 단회 투여한 결과 미도스타우린의 AUCinf,Cmax,Tmax는 각각 49600 ng*h/ml, 2940 ng/ml, 3시간 이었다. CGP52421의 AUC0-12h및 Cmax는 2770 ng*h/ml 및 299 ng/ml이었고, CGP62221의 AUC0-12h및 Cmax는 8700 ng*h/ml 및 931 ng/ml 이었다. 급성 골수성 백혈병과 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증 및 비만세포 백혈병 환자에서 미도스타우린을 100mg씩 1일 2회 투여한 후 항정상태에서의 미도스타우린의 Cmin은 각각 919, 1060 ng/ml이고, CGP62221의 Cmin은 1610 ng/ml, 2020 ng/ml이었으며 CGP52421의 Cmin은 8630 ng/ml, 2860 ng/ml 이었다.

(2) 분포

기하평균 Vz/F = 95.2L의 높은 조직 분포를 보인다. 미도스타우린과 그 대사체는 적혈구보다는 혈장에 주로 분포된다. in vitro 시험자료는 미도스타우린이 98 % 넘게 혈장 단백에 결합되며 주로 알파-1-산성 당단백(alpha-1-acid glycoprotein, AGP)에 결합됨을 보여 주었다.

(3) 생체 내 변환/대사

미도스타우린은 주로 산화 경로를 통해 CYP3A4에 의해 대사된다.

주요 혈장 성분은 미도스타우린 및 2가지 주요 활성 대사체(O-탈메틸화에 의한 CGP62221 및 수산화에 의한 CGP52421)를 포함하고, 미도스타우린 50mg을 단회 투여하고 96시간 시점에 CGP62221 및 CGP52421은 각각 전체 혈장 노출의 27.7±2.7% 및 37.97±6.6%를 차지했다.

(4) 소실

혈장에서 미도스타우린, CGP62221, CGP52421의 반감기 중앙값은 각각 약 20.9, 32.3, 471시간이다. 건강한 성인에서 평균 혈장클리어런스(CL/F)는 2.4-3.1 L/h 였다.

급성 골수성 백혈병 환자와 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증 및 비만세포 백혈병환자에게서의 집단약동학 결과, 항정상태에서의 미도스타우린 클리어런스는 각각 5.9L/h, 4.4L/h로 예측되었다.

인간 질량 균형 연구결과에서는 주요 배설경로가 대변배설임이 확인되었으며(투여량의 78%), 이는 주로 대사체 형태였고(투여량의 73%), 투여량의 3%가 미변화 미도스타우린이었다. 투여량의 4%만이 소변에서 회수되었다.

(5) 선형성/비-선형성

전반적으로 미도스타우린과 그 대사체는 25~100 mg 범위의 단회 투여에서 용량-비례의 주요한 이탈을 보이지 않았다. 그러나 1 일 50~225 mg 용량 범위 이내에서 반복 투여 시, 용량-비례 정도보다 적은 노출량 증가가 확인되었다.

경구 반복 투여 이후, 미도스타우린은 시간-의존적 약동학을 보였는데 첫 주 동안 혈장 농도의 초기 증가를 보였고(최고Cmin),약 28일 이후의 항정 상태까지 시간에 따른 감소가 나타났다(2.5배 감소).

미도스타우린 농도 감소에 대한 기전이 분명하지는 않지만 미도스타우린과 두 활성 대사체(CGP52421 및 CGP62221)의 CYP3A4효소 자가-유도에 기인되었을 가능성이 있다. 대사체 CGP62221의 약동학도 유사한 경향을 보였다.

그러나 1개월 치료 후 CGP52421 농도를 미도스타우린과 비교하였을 때 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병에서 최대 2.5배 그리고 급성 골수성 백혈병환자에서 9배까지 증가되었다.

(6) 약물 상호작용 가능성에 대한 In vitro 시험 평가

In vitro 시험 자료에 근거하여, 미도스타우린과 그 활성 대사체인 CGP52421, CGP62221은 CYP1A2억제제, CYP2E1억제제, CYP1A2 유도제로 간주된다. in vitro 시험자료에 근거하여, 미도스타우린은 BSEP를 억제할 수 있다. 생리학 기반 약물동태(PBPK) 모델을 이용한 시뮬레이션을 통해, 미도스타우린(50mg, 1일 2회)은 항정상태에서 임상적으로 관련된 OATP1B의 억제를 일으키지 않을 것으로 예측된다.

(7) 특정 집단에 대한 투여

가. 고령자 환자 : 집단약동학 분석에 근거하면 만65~85세 환자에서 연령이 미도스타우린과 그 활성 대사체의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않는 것을 확인하였다.

공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병의 성인 환자에서 연령에 따른 미도스타우린 용량 조절은 필요하지 않다.

나. 소아 환자 : 소아 환자를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

급성골수성백혈병 또는 MLL-재배열 급성림프구성백혈병인 22명의 환자(0~2세 12명, 10~17세 10명)에 대한 제 1 상 용량-증량 단독요법 시험에서, 소아 환자를 대상으로 한 미도스타우린의 약동학이 집단약동학으로 평가되었다.

미도스타우린의 약동학은 30mg/m2및 60mg/m2의 용량의 단회 및 반복투여에서 용량비례 보다 적었다. 소아 환자에 대한 약동학 자료가 제한적이므로 성인의 미도스타우린 약동학 결과를 비교할 수 없다.

다. 성별 : 성별이 미도스타우린과 그 활성 대사체의 청소율에 미치는 영향에 대한 집단약동학 분석에서, 통계학적으로 유의한 차이는 나타나지 않았고 예상된 노출량 변화(90 mL/min)이었다. 집단약동학 분석결과 미도스타우린 청소율은 신장애에 의해 유의하게 영향을 받지 않았으므로 경증 또는 중등도 신장애 환자에 대